于健鵬 諶 衛(wèi) 綜述 郭志勇 審校

繼發(fā)性高草酸尿癥(secondary hyperoxaluria,SH)是由于獲得性草酸代謝紊亂導(dǎo)致尿草酸排泄過多、草酸鈣晶體沉積的一種多因素代謝性疾病[1]，其發(fā)病因素包括草酸鹽及其前體物質(zhì)的攝入增加、腸道對草酸鹽的吸收增加、腸道菌群失調(diào)等。如果不經(jīng)有效控制，患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥等疾病，部分患者還會(huì)發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)、慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)并最終進(jìn)展為終末期腎病[2-3]。近年來隨著研究的不斷深入，對該疾病的認(rèn)知也不斷加深。據(jù)此本文針對SH的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診療方式進(jìn)行綜述。

病因及發(fā)病機(jī)制

草酸及其前體的攝入增加有研究顯示攝入大量富含草酸鹽食物(每日約800 mg草酸鹽)的患者，其尿草酸排泄量顯著高于正常人，而減少草酸鹽的攝入能夠有效緩解高草酸尿癥狀，使尿草酸排泄維持在正常水平[4]。三斂(學(xué)名Averrhoa bilimbi)是一種草酸含量可達(dá)25.1 mg/100g的南印度水果，國外較多研究發(fā)現(xiàn)其在用于治療高血壓、糖尿病及血脂異常的過程中能導(dǎo)致患者尿草酸排泄增加并且發(fā)生AKI[5]。表1為常見的食物草酸含量[6]。木糖醇作為葡萄糖代用品，在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)化為草酸，其過量輸注可導(dǎo)致SH的發(fā)生、腎草酸鈣結(jié)晶和AKI，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)輸注量超過500g時(shí)會(huì)導(dǎo)致44%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟草酸鈣晶體沉積[7]。維生素C作為草酸的前體物質(zhì)，有研究證實(shí)每周攝入500 mg持續(xù)18個(gè)月可顯著增加患者的血漿草酸鹽水平進(jìn)而導(dǎo)致SH的發(fā)生[8]。此外，由于乙二醇能夠在肝臟中經(jīng)乙醇脫氫酶轉(zhuǎn)化為乙醇酸、乙醛酸并最終形成草酸，因此當(dāng)患者發(fā)生乙二醇中毒時(shí)也會(huì)導(dǎo)致SH的出現(xiàn)[9]。

表1 常見食物草酸含量

腸道對草酸鹽的吸收增加腸源性高草酸尿癥(enteric hyperoxaluria,EH)是由于腸道吸收草酸鹽增加而形成的一種繼發(fā)性高草酸尿癥[3]，可由炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、胰腺外分泌功能不全、胃旁路手術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)、空回腸旁路術(shù)(jejuno-ileal bypass,JIB)及短腸綜合征[1]等疾病引起。其發(fā)病機(jī)制包括：(1)機(jī)體在脂肪吸收不良的狀態(tài)下，腸腔內(nèi)增多的游離脂肪酸優(yōu)先與鈣發(fā)生競爭性結(jié)合，導(dǎo)致腸腔內(nèi)未與鈣結(jié)合的可溶性草酸鹽增多并通過結(jié)腸旁被動(dòng)運(yùn)輸吸收入血，大量草酸鹽進(jìn)而從尿液中排出形成EH[3]。奧利司他作為胃腸及胰腺脂肪酶抑制劑，有研究顯示也會(huì)引起脂肪吸收不良進(jìn)而導(dǎo)致EH的發(fā)生[10]。(2)脂肪吸收不良還可以導(dǎo)致維生素B6的缺乏，使得乙醛酸在肝臟中不能有效轉(zhuǎn)化為甘氨酸，乙醛酸進(jìn)而被氧化為草酸導(dǎo)致內(nèi)源性草酸鹽的合成增加[3]。(3)IBD、腸道內(nèi)高濃度膽汁酸可引發(fā)腸上皮炎癥反應(yīng)，從而增加腸道對草酸鹽的通透性使草酸鹽的吸收增加[11]。此外，腸道草酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性下降也可能導(dǎo)致草酸鹽的吸收增加。溶質(zhì)載體家族蛋白26成員6(solute carrier family 26 member-6,slc26a6)是一種具有氯—草酸鹽交換功能的跨膜蛋白，分布在腎小管上皮細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中[2]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其作用是介導(dǎo)草酸鹽在腸道和腎小管內(nèi)的跨細(xì)胞分泌，從而減少草酸鹽在腸道內(nèi)的吸收，降低血漿草酸鹽水平[12]。而在slc26a6缺陷的小鼠中因草酸鹽分泌顯著降低導(dǎo)致腸道吸收草酸鹽增加，使血漿草酸鹽水平升高，過量的草酸鹽通過腎小球的濾過作用從尿液中排出，最終可導(dǎo)致SH的出現(xiàn)[13]。

腸道菌群失調(diào)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致SH發(fā)生的機(jī)制目前還在積極探索中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后的小鼠由于腸道菌群失調(diào)引起食草酸桿菌數(shù)量的減少，會(huì)使尿草酸排泄量增加4倍，而在定植食草酸桿菌后發(fā)現(xiàn)尿草酸排泄量降低了74%[14]。其可能的發(fā)病機(jī)制如下：(1)食草酸桿菌能夠通過編碼甲酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶和草酰輔酶A脫羧酶降解腸道內(nèi)的草酸，但在菌群失調(diào)狀態(tài)下這種能力會(huì)明顯下降[11]。盡管目前還沒有定期檢測SH患者腸道菌群的相關(guān)研究，但有研究發(fā)現(xiàn)JIB術(shù)后發(fā)生SH的患者，糞便中草酸鹽降解效率由正常時(shí)的0.1～4.8 mmol/(g·h)降至0.01 mmol/(g·h)以下[15]。(2)定植在回腸遠(yuǎn)端、結(jié)腸遠(yuǎn)端及盲腸的食草酸桿菌能夠促進(jìn)草酸鹽向腸道的凈分泌，從而減少草酸鹽的吸收量，因此菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致草酸鹽的吸收增加進(jìn)而出現(xiàn)SH[16]。但這一機(jī)制目前僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，未來還需要在人類中進(jìn)行大量研究。

臨床表現(xiàn)

繼發(fā)性高草酸尿癥的患者由于尿液中的草酸鹽與鈣結(jié)合形成草酸鈣結(jié)晶，當(dāng)結(jié)晶較小時(shí)可出現(xiàn)血尿、蛋白尿[17]。隨著結(jié)晶不斷生長、凝集成更大的結(jié)晶顆粒，當(dāng)黏附或停滯在腎盂處時(shí)會(huì)發(fā)生固定生長，最終形成臨床上反復(fù)發(fā)作的草酸鈣結(jié)石[18]。若結(jié)晶沉積于腎實(shí)質(zhì)中還可導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著癥[19]。如不經(jīng)有效控制，患者可出現(xiàn)少尿、無尿等AKI表現(xiàn)[20]進(jìn)而導(dǎo)致CKD，部分患者還可直接以慢性病程起病導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步減退[3]。此外，少數(shù)SH患者出現(xiàn)腎功能減退時(shí)，由于腎臟排泄草酸的能力下降，還可以導(dǎo)致草酸鈣晶體沉積在心臟、骨關(guān)節(jié)、皮膚等全身各組織器官中并產(chǎn)生相應(yīng)癥狀，因此若患者出現(xiàn)不明原因的心肌舒縮障礙、骨痛、網(wǎng)狀青斑等腎臟外表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮有SH的存在[19]。

診 斷

對懷疑SH的患者應(yīng)特別注意病史采集，如飲食習(xí)慣、維生素C及用藥史、胃腸道疾病及相關(guān)手術(shù)史等。此外，對首次發(fā)生腎結(jié)石的兒童、腎結(jié)石反復(fù)發(fā)作的成年人、任何年齡段首次發(fā)生腎鈣質(zhì)沉著癥及具有結(jié)石家族史的人群也應(yīng)盡早診斷以免延誤治療[2]，同時(shí)需鑒別原發(fā)性高草酸尿癥(primary hyperoxaluria,PH)。檢查方法如下：

實(shí)驗(yàn)室檢查(1)尿草酸排泄量：腎功能正常的SH患者，24h尿草酸排泄量通常為0.7～1.0 mmol/1.73 m2，超過1.0 mmol/1.73 m2時(shí)通常出現(xiàn)于PH患者及少數(shù)嚴(yán)重EH患者[21]。而腎功能不全的患者由于腎臟排泄草酸的能力受到影響，存在繼發(fā)性因素時(shí)該數(shù)值超過0.5 mmol/1.73 m2即可考慮SH[21]。(2)血漿草酸鹽水平：該指標(biāo)的變化長久以來受到國內(nèi)學(xué)者的關(guān)注，由于腎小管分泌草酸的儲(chǔ)備能力較大，其在腎小球?yàn)V過率(GFR)中度降低時(shí)仍可保持正常水平[22]。最近有研究發(fā)現(xiàn)GFR>45 ml/min的患者，其血漿草酸鹽水平波動(dòng)較大且與GFR的下降無明顯相關(guān)性[23]，而對于GFR<45 ml/min的患者，血漿草酸鹽水平通常會(huì)維持在30～80 μmol/L(正常值1～5 μmol/L，PH患者>80 μmol/L)[2]。(3)尿液檢查：患者可出現(xiàn)高鈣尿或低鈣尿癥[20，24]，此外還可發(fā)現(xiàn)血尿、蛋白尿及白細(xì)胞尿[25]，顯微鏡下大約1/4患者的尿液中存在雙折射草酸鈣晶體[17]。(4)血生化：部分患者存在低白蛋白血癥及低鈣血癥[20]。

影像學(xué)檢查雙源CT能夠有效區(qū)分草酸鈣結(jié)石與其他結(jié)石成分，對由SH導(dǎo)致的腎結(jié)石診斷效果較好[26]。而對于腎鈣質(zhì)沉著癥，當(dāng)病變發(fā)生在腎皮質(zhì)時(shí)CT診斷效果較好，發(fā)生在腎髓質(zhì)時(shí)超聲診斷效果較好[2，25]。

腎活檢活檢可發(fā)現(xiàn)淡黃色半透明狀的草酸鈣晶體沉積于皮質(zhì)區(qū)腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)及管腔中，并在偏振光下呈現(xiàn)出典型的雙折射現(xiàn)象[20，25]，其他病理發(fā)現(xiàn)還包括急性腎小管損傷、腎小管萎縮、腎間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤等[17]。

其他檢查對結(jié)石成分進(jìn)行分析顯示為水草酸鈣石和草酸鈣石的混合體[2]，此外通過PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)糞便中缺乏食草酸桿菌也提示SH的存在[1]。

與PH的鑒別PH是由于乙醛酸代謝障礙引起內(nèi)源性草酸合成增加的一種罕見常染色體隱性遺傳病，其臨床表現(xiàn)與SH類似，但腎臟外草酸鈣沉積的發(fā)生率明顯高于SH，可發(fā)病于任何年齡且患者一般無繼發(fā)性病史[2]。通過檢測尿草酸及血漿草酸鹽水平、尿乙醇酸和甘油酸的明顯增加[2]以及分析其結(jié)石成分為草酸鈣單體[1]可考慮PH的存在。此外，用13C2檢測腸道吸收草酸鹽的能力大小對鑒別PH也有較大幫助[1]。

治 療

有效控制病因針對SH的發(fā)病因素加以控制十分重要，包括(1)飲食干預(yù)：減少含草酸鹽和脂肪豐富的食物攝入[1-2]，適當(dāng)補(bǔ)鈣以此結(jié)合腸道內(nèi)的草酸鹽從而減少其吸收[2]。(2)慎用減肥藥、保健品及富含草酸前體的藥物[20]。(3)積極治療IBD等胃腸道疾病、針對胰腺外分泌功能不全者補(bǔ)充胰酶[25]。(4)補(bǔ)充食草酸桿菌：降解腸道內(nèi)的草酸鹽從而減少尿草酸排泄[25]。

保守治療(1)給予消膽胺:能夠與膽汁酸結(jié)合從而降低腸道對草酸鹽的通透性[25]。(2)給予草酸鹽結(jié)合劑：有機(jī)海洋水狀膠質(zhì)(organic marin hydrocolloid,OMH)是一種不可吸收的腸道草酸鹽結(jié)合劑，有研究證明其在EH患者中能夠與草酸鹽發(fā)生徹底結(jié)合，明顯降低尿草酸排泄量并恢復(fù)患者的腸功能進(jìn)而改善預(yù)后[27]。(3)攝入大量液體：研究表明攝入大量液體〔2～3 L/(m2·24 h)〕增加尿排泄量可以降低草酸鈣晶體的過飽和，預(yù)防結(jié)石形成以及延緩腎功能惡化[3]。(4)堿化尿液：檸檬酸鉀0.1～0.15 g/(kg· d)堿化尿液能夠減少草酸鈣結(jié)晶以預(yù)防結(jié)石形成[28]，對于腎功能不全的患者還可用檸檬酸鈉代替，同時(shí)應(yīng)積極糾正代謝性酸中毒[29]。

透析治療相比于常規(guī)透析方法，強(qiáng)化血液透析治療甚至血液透析與腹膜透析聯(lián)合治療能夠更有效地清除SH患者體內(nèi)過量的草酸鹽，當(dāng)GFR處于20～30 ml/(min·1.73 m2)時(shí)就應(yīng)盡早開始治療，其目標(biāo)是維持血漿草酸鹽水平低于50 μmol/L，但是需注意透析后草酸鹽水平可能會(huì)發(fā)生反彈[2]。

器官移植GFR降至15～30 ml/(min·1.73 m2)時(shí)需要做腎移植的相關(guān)計(jì)劃[2]，但目前對SH的治療效果還缺乏足夠多的數(shù)據(jù)來證明。Roodnat等[30]等報(bào)道了一項(xiàng)針對10例因SH行腎移植的患者預(yù)后的研究，其中5例接受活體腎移植的患者腎功能均得到了迅速恢復(fù)，另外5例接受尸體腎移植的患者只有1例迅速恢復(fù)，其余4例延遲恢復(fù)，其中3例因?yàn)椴l(fā)癥對移植腎功能造成影響進(jìn)而調(diào)整治療計(jì)劃，1例因草酸鹽沉積復(fù)發(fā)而導(dǎo)致移植失敗。而對EH患者行腸腎聯(lián)合移植可能是未來更有希望的治療手段。Ceulemans等[31]對2例因短腸綜合征導(dǎo)致EH的患者行腸腎聯(lián)合移植，兩者術(shù)后腎功能均長期維持在較好水平，尿草酸排泄趨于正常并且擺脫了腸外營養(yǎng)。但這一方法同樣也需要在未來大量的研究中評估其治療效果。

潛在的新治療手段(1)口服草酸特異性酶ALLN-177：ALLN-177是一種特異性重組草酸脫羧酶，具有降解腸道內(nèi)草酸鹽的作用，近年來相繼有研究證明口服ALLN-177能夠顯著降低SH患者的尿草酸排泄量[32]。(2)NLRP3炎癥小體抑制劑：NOD樣受體(NOD-like receptor,NLRs)是一組細(xì)胞內(nèi)模式識別受體，它參與識別病原體相關(guān)分子模式和宿主來源的危險(xiǎn)信號，裝配形成炎癥小體進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素18的成熟與分泌[3]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NLR家族炎癥小體3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3)的激活在草酸鈣晶體沉積和腎衰竭的發(fā)生中起重要作用[33]，抑制NLRP3可有效保護(hù)高草酸尿癥小鼠的腎功能，提示NLRP3可能是SH的潛在治療靶點(diǎn)[34]。

預(yù) 后

絕大多數(shù)患者經(jīng)及時(shí)診斷和有效治療后可使腎功能恢復(fù)正常，僅少數(shù)需維持性血液透析[20]。而對于預(yù)后不良的患者，主要原因包括致病因素未及時(shí)有效控制以及存在CKD病史等[20]，有研究對其隨訪后發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)需要依賴透析且死亡率高達(dá)33%[17]。

小結(jié):SH是一種獲得性草酸代謝紊亂疾病，可在機(jī)體攝入過量草酸鹽及其前體物質(zhì)、腸道吸收草酸鹽增加以及腸道菌群失調(diào)的情況下發(fā)生，導(dǎo)致尿草酸增多以及草酸鈣結(jié)晶，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、復(fù)發(fā)性腎結(jié)石及腎鈣質(zhì)沉著癥，部分患者進(jìn)而可發(fā)生AKI及CKD。隨著腎功能進(jìn)行性下降，草酸鹽排泄減少并在體內(nèi)聚集沉積會(huì)影響其他組織器官。對于可能發(fā)病的高危人群應(yīng)及時(shí)診斷從而改善預(yù)后，確診主要通過尿草酸及血漿草酸鹽水平、影像學(xué)及腎臟活檢。目前針對該病的治療措施主要包括控制病因、保守治療、透析治療以及器官移植，此外一些新的治療手段需要進(jìn)一步探索其療效。