低補體蕁麻疹性血管炎綜合征

徐 峰 曾彩虹

病例摘要

病史男性，54歲，因“反復皮疹10年，血糖高5年，水腫8月” 于2017-12-15入院。

患者2007年無明顯誘因下出現(xiàn)全身皮膚“風團”樣紅色皮疹，疹間皮膚發(fā)紅，伴皮膚瘙癢，無畏寒、發(fā)熱，無口腔潰瘍、腹瀉，無雷諾現(xiàn)象，當時診斷為“蕁麻疹”長期服用“西替利嗪”治療，皮疹反復發(fā)作，無明顯發(fā)作緩解規(guī)律。2012年體檢查空腹血糖16 mmol/L，診斷為“2型糖尿病”，予胰島素控制血糖穩(wěn)定后予“二甲雙胍、格列本脲”治療，監(jiān)測空腹血糖6～7 mmol/L、餐后2h血糖8～9 mmol/L。2017年4月出現(xiàn)顏面部及下肢水腫，外院查尿蛋白6.5 g/d、隱血+++，血白蛋白38.7 g/L，腎功能正常，補體C3/C4 0.33/0.04 g/L，抗核抗體(ANA)、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體(Ads-DNA)、抗可溶性抗原(ENA)多肽、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)均陰性，眼底動脈硬化Ⅰ期，肌電圖示外周神經(jīng)感覺、運動傳導受累，外院行腎活檢診斷為“糖尿病腎病”，予“硝苯地平、復方α酮酸、二甲雙胍、辛伐他汀、百令膠囊”等藥物治療。2017-12-01到我院就診，查尿蛋白定量3.86 g/24h、紅細胞計數(shù)475.1/μl(非均一型)、白蛋白35.5 g/L、血清肌酐(SCr)93.8 μmol/L、ANA 1∶ 256、抗-dsDNA<1∶ 10，補體C3/C4 0.263/0.0488 g/L，抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體、抗核抗體譜陰性，免疫固定電泳圖譜陰性，κ/λ 37.8/54.8 mg/L，雙腎偏大。為進一步治療收治入院。患者神志清，精神尚可，體力正常，食欲正常，睡眠正常，平時感乏力，有眼干，無明顯口干，無光敏感、頻發(fā)口腔潰瘍、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛等不適，近期體重無明顯變化，大便正常，排尿正常，但訴夜尿增多，每晚5～6次。

既往史高血壓病史10余年，曾因“睪丸鞘膜積液”行手術(shù)治療。否認肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史。對“復方磺胺甲噁唑片”和“海鮮”過敏。預防接種史不詳。

家族史父親因“腸癌”去世，母親患有“高血壓、糖尿病、腦梗塞”，有1弟體健，育1女健康狀況良好。家族中無傳染病及遺傳病史。

體格檢查體溫36.3℃，脈搏88 次/min，呼吸19次/min，血壓128/77 mmHg，BMI 24.6 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等。全身皮膚可見較多紅斑，無抓痕及脫屑。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。甲狀腺不腫大，未觸及結(jié)節(jié)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。腹部有疤痕，無壓痛及反跳痛，移動性濁音陰性，肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，下界位于右季肋下緣，肝區(qū)無叩痛，脾濁音界正常。脊柱、四肢無畸形及壓痛、叩擊痛，關(guān)節(jié)無紅腫、活動自如。雙下肢輕度水腫。

實驗室檢查

尿液檢查 尿蛋白6.07 g/24h，尿沉渣紅細胞241.2/μl，非均一型，尿白細胞0～1/HP。尿NAG 52.6 μ/(g·Cr)，RBP 1 mg/L，溶菌酶 <0.5 mg/L，禁飲13h尿滲量 463 mOsm/Kg·H2O。尿游離輕鏈：κ217.5 mg/L，λ 43.4 mg/L。中段尿培養(yǎng)陰性。

血液檢查 Hb 91 g/L，WBC 13.0×109/L，中性粒細胞比例72.1%，淋巴細胞比例 21.7%， PLT 409×109/L。 血清總蛋白51.5 g/L、白蛋白31 g/L、球蛋白20.5 g/L、尿素氮8.1 mmol/L、SCr 115.8 μmol/L，eGFR(CKD-EPI)73 ml/(min·1.73m2)，尿酸564 μmol/L、總二氧化碳27 mmol/L、淀粉酶113 U/L、鉀4.46 mmol/L、鈉139 mmol/L、鈣2.02 mmol/L、葡萄糖5.34 mmol/L、總膽固醇3.41 mmol/L、三酰甘油1.17 mmol/L、CRP 15.9 mg/L；血漿D-二聚體測定0.6 mg/L；HbA1c 5.5%；總25羥維生素D 6.52 ng/ml、甲狀旁腺激素(PTH) 34.38 pg/ml；甲狀腺激素：FT3 2.67 pmol/L、抗甲狀腺球蛋白抗體111 IU/ml、甲狀腺微粒體抗體12.8 IU/ml；N端前腦鈉肽131.9 pg/ml；胰島功能：C肽 1.72 ng/ml、胰島素2.9 mIU/L、胰島素抗體17.4 IU/ml；腫瘤標志物：神經(jīng)元烯醇化酶 22.37 μg/L，β2微球蛋白5.06 mg/L，余正常；別嘌呤醇-HLA-B*5801基因型：非5801型常規(guī)使用；血沉19 mm/h。

免疫學檢驗ANA 1∶ 256、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體(Ads-DNA)<1∶ 10。ANCA譜、ACL、LA均陰性；A-β2-GP1 4.3 RU/ml；血補體C1q水平137 mg/L(正常值153～233 mg/L)、抗C1q抗體174.24 U/ml(正常值 <20 U/ml)；體液免疫：超敏C反應蛋白19.8 mg/L(正常值<8 mg/L)。余IgG、IgA、IgE、IgM、ASO、RF均正常；血游離輕鏈κ 37.8 mg/L、λ 54.8 mg/L；補體C3 0.276 g/L、補體C4 0.044 3 g/L；淋巴細胞免疫分型：CD3+1 865個/μl、CD8+404個/μl、CD19+647個/μl、CD20+648個/μl；乙型肝炎兩對半定量陰性。免疫固定電泳圖譜未見明顯異常單克隆免疫球蛋白條帶。冷球蛋白287.28 mg/L(正常值≤192 mg/L)。骨髓細胞學：大致正常骨髓像。

傳染病四項：陰性。

輔助檢查

雙腎B超 左腎125 mm×45 mm×62 mm，右腎127 mm×50 mm×63 mm，雙腎偏大，輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整，雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴張。

心電圖 大致正常心電圖，心率 78次/min。

心臟彩超 主動脈瓣鈣化，輕度二尖瓣反流，少-中等量心包積液，左室舒張功能減低。

腹部彩超 肝膽胰脾聲像圖未見占位。

甲狀腺彩超 甲狀腺多發(fā)實性及囊實性團塊，TI-RADS超聲分級3級。

腹部側(cè)位片 腹主動脈鈣化總積分為2分，腰椎輕度退行性變。

胸部CT 冠狀動脈鈣化總積分為20.4分，心包積液。兩肺上葉胸膜下肺大泡；右肺上葉后段支氣管擴張伴感染；雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)；心包少許積液；兩肺上葉胸膜增厚。

頭顱MRI 輕度腦萎縮，雙側(cè)篩竇少許炎癥，雙側(cè)下鼻甲肥大。

眼科檢查 視乳頭邊界清，黃斑區(qū)中心凹反光消失，視網(wǎng)膜無水腫、動靜脈比2∶ 3，雙眼前節(jié)清，淚液分泌實驗 右眼5 mm、左眼14 mm，淚膜破裂時間左眼3s，右眼 3s。

補體基因缺陷檢測 未發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的明確致病性突變。

皮膚活檢 鱗狀上皮輕度增生伴過度角化，真皮纖維組織變性，小血管周圍見少量慢性炎癥細胞浸潤(圖1)。剛果紅染色未見陽性。

圖1 皮膚組織真皮纖維組織變性，小血管周圍見炎細胞浸潤(↑)(HE，×200)

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條，25個腎小球中2個球性廢棄，余正切球體積增大、分葉狀，系膜區(qū)中～重度增寬，系膜細胞增生伴基質(zhì)增多，彌漫袢內(nèi)皮細胞增生伴單個核細胞聚集，致袢腔狹窄(圖2A)，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：腎小球內(nèi)皮下和上皮側(cè)少量嗜復紅物沉積，較多外周袢分層(圖2B)。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，多處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，伴輕度急性病變，多處小灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，間質(zhì)較多單個核細胞、漿細胞浸潤，多處小灶性聚集，間質(zhì)多處小灶性纖維化。小動脈節(jié)段透明變性，小葉間動脈彈力層增厚分層。

免疫熒光 IgG+(圖2C)、IgM+、C3++(圖2D)、C1q trace，IgG1 +、IgG2 +、IgG3 +、IgG4 trace，κ 輕鏈 trace、λ 輕鏈+，上述均呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。IgA陰性。

圖2 A：腎小球系膜區(qū)顯著增寬、分葉狀改變，彌漫袢內(nèi)皮細胞增生伴單個核細胞聚集(PAS，×400)；B：腎小球毛細血管袢分層(PASM-Masson，×400)；C、D：IgG+，C3++，彌漫沉積于腎小球系膜區(qū)和血管袢(IF，×400)

電鏡 電鏡下觀察1個腎小球。腎小球系膜區(qū)顯著增寬，系膜細胞增生伴基質(zhì)增多，系膜區(qū)較多高電子密度的致密物沉積，高倍鏡下部分致密物內(nèi)見彎曲的微管狀結(jié)構(gòu)，外直徑約10 nm。腎小球毛細血管袢開放尚好，節(jié)段袢內(nèi)皮細胞增殖伴單核細胞分布，致袢腔狹窄，節(jié)段基膜內(nèi)皮下和上皮側(cè)亦見高電子密度的致密物沉積(圖3A)，高倍鏡下亦見直徑約10 nm的彎曲微管狀結(jié)構(gòu)。腎小球足細胞足突節(jié)段融合10%～20%，胞質(zhì)內(nèi)見空泡。腎小管節(jié)段基膜外側(cè)(圖3B)、微動脈壁(圖3C)、管周毛細血管壁及周圍間質(zhì)亦見高電子密度的致密物沉積，高倍鏡下見平行或同心圓樣排列的微管狀結(jié)構(gòu)，部分形成指紋樣結(jié)構(gòu)(圖3D)。

小結(jié)：(1)腎小球膜增生性病變，結(jié)合臨床，考慮低補體蕁麻疹性血管炎綜合征腎損害;(2)2型糖尿病;(3)高血壓病。

圖3 A：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)見電子致密物沉積(EM)；B：腎小管基膜外側(cè)見電子致密物沉積(EM)；C：間質(zhì)血管壁見電子致密物沉積(EM)；D：高倍鏡下電子致密物見平行或同心圓樣排列的微管狀結(jié)構(gòu)，部分形成指紋樣結(jié)構(gòu)(EM)

予潑尼松30 mg/d及降壓、降糖、保腎等治療，但患者尿蛋白緩解不明顯，并出現(xiàn)SCr升高，于2018年2月至2019年5月分別接受4次利妥昔單抗治療(表1)，治療過程中無不良反應，期間聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，尿檢無明顯改善，后停用嗎替麥考酚酯，并加用環(huán)孢素治療。2019-10-28復查C3 1.29 g/L，C4 0.334 g/L?？笴1q抗體20.79 U/ml，ANA陰性。2020-05-15復查尿蛋白1.76 g/24h，尿紅細胞計數(shù)33.9/μl，血白蛋白41.1 g/L，SCr 127.3 μmol/L(圖4)。

表1 利妥昔單抗治療劑量及治療前后B細胞變化情況

討 論

患者為中年男性，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作蕁麻疹，補體C3、C4、C1q下降，伴ANA和抗C1q抗體陽性，有高血壓和糖尿病病史，皮膚活檢示小血管周圍炎細胞浸潤。腎臟損害表現(xiàn)為大量蛋白尿和鏡下血尿，eGFR輕度下降。腎活檢組織學表現(xiàn)為腎小球膜增生性病變，免疫熒光IgG、IgM、C3、C1q腎小球彌漫沉積，超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)見微管狀電子致密物，腎小管、間質(zhì)和血管壁亦見電子致密物沉積。

圖4 尿蛋白定量、SCr和補體變化情況Ri：利妥昔單抗；MMF：嗎替麥考酚酯，CsA：環(huán)孢素A；SCr:血清肌酐

本例患者反復發(fā)作蕁麻疹，首先要鑒別慢性蕁麻疹與蕁麻疹性血管炎(urticarial vasculitis，UV)，蕁麻疹持續(xù)時間較短，數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)皮疹可完全消失，通常伴有嗜酸性粒細胞比例增高和(或)血IgE升高，而蕁麻疹性血管炎持續(xù)時間長，常超過24小時，愈合后殘留紅斑甚至有色素沉著，皮損部位的活檢可見真皮淺層血管周圍炎細胞浸潤，典型病變?yōu)榘准毎榱研匝苎?。根?jù)是否存在低補體血癥，UV可分為補體正常的UV(NUV)和低補體UV(HUV)[1]，本例符合HUV。

HUV可出現(xiàn)在多種自身免疫性疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，干燥綜合征(SS)，混合型冷球蛋白血癥、低補體蕁麻疹性血管炎綜合征(HUVS)，而以上情況均可累及腎臟，并表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎。

本例患者有ANA和抗C1q抗體陽性，低補體血癥以及增生性腎小球腎炎，但Ads-DNA和Sm抗體陰性，缺少其他系統(tǒng)損傷，目前SLE證據(jù)不足，但是需要注意的是部分HUV隨訪過程中可達到SLE的診斷標準[2]?；颊卟〕讨杏醒鄹?，淚液分泌減少和淚膜破裂時間縮短，但抗核抗體譜SSA和SSB陰性，干眼病考慮和患者存在糖尿病有關(guān)，SS亦不能診斷。而冷球蛋白僅輕度升高，HBV和HCV陰性，免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶，混合型冷球蛋白血癥可能性不大。參照HUVS的診斷標準(表2)，本例存在慢性復發(fā)蕁麻疹和低補體血癥，同時伴有真皮小血管炎、腎小球腎炎和C1q抗體陽性，符合HUVS的診斷。

由于多種因素可以導致膜增生性腎小球腎炎，如感染、自身免疫、腫瘤、遺傳以及一些混雜因素，我們還需要考慮膜增生性腎小球腎炎與HUV分別獨立存在的可能。結(jié)合臨床，病程中并沒有明確的感染、腫瘤和家族史，亦未發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白條帶，因此膜增生性腎小球腎炎合并HUV的可能性不大。

表2 低補體蕁麻疹性血管炎綜合征的診斷標準[3]

本例超微結(jié)構(gòu)觀察電子致密物具有微管狀結(jié)構(gòu)，需要排除免疫管狀腎小球病(ITG)可能[4-5]。ITG中的電子致密物呈平行排列的微管樣結(jié)構(gòu)，直徑約30～50 nm，而本例患者電子致密物中微管狀直徑僅約10 nm，不支持ITG診斷。此外患者有糖尿病和高血壓病史，需要考慮是否合并糖尿病腎病。糖尿病腎病亦表現(xiàn)為系膜區(qū)增寬，甚至結(jié)節(jié)形成，但系膜區(qū)以系膜基質(zhì)增多為主，結(jié)節(jié)為K-W結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)中心為系膜基質(zhì)，同時伴有腎小球基膜和腎小管基膜均一性增厚[6-7]，而本例患者腎小球系膜區(qū)系膜細胞增生顯著，腎小球和腎小管基底膜并未顯著增厚，可以排除糖尿病腎病。

HUVS是一類較為少見的自身免疫性疾病，好發(fā)于成年人，中年女性更多見，但也可見于兒童[8-10]。最突出的臨床表現(xiàn)是慢性或復發(fā)性UV和低補體血癥(C1q、C3、C4)，除了累及皮膚外，還可累及多個系統(tǒng)和器官，如關(guān)節(jié)、腎臟、胃腸道、肺、眼、心臟以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[11]。血管性水腫、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、阻塞性肺病、眼部炎癥是比較常見的表現(xiàn)，心包炎、心臟瓣膜病、假性腦瘤和神經(jīng)麻痹則比較罕見[12-14]。本例除皮膚和腎損害外暫未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)損傷。HUVS中腎損害的比例大約為14%～50%[9,11]，可表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、腎病綜合征、腎功能不全以及急進性腎小球腎炎，組織學類型也比較多樣，包括腎小球系膜增生性病變、腎小球膜增生性病變、腎小球膜性病變、新月體腎炎等[15-19]。Wisnieski等[9]總結(jié)了18例HUVS患者，9例累及腎臟，其中6例進行了腎活檢，3例為腎小球系膜增生性病變，2例腎小球膜增生性病變，1例腎小球膜性病變。

HUVS的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為針對C1q膠原樣區(qū)域的IgG與C1q結(jié)合，形成的免疫復合物在血管內(nèi)及周圍激活補體經(jīng)典途徑，補體裂解產(chǎn)物可以誘導肥大細胞脫顆粒，并產(chǎn)生趨化因子和細胞因子，導致血管通透性增加，趨化中性粒細胞以及免疫復合物的沉積[20-21]。本例患者腎活檢超微結(jié)構(gòu)觀察亦發(fā)現(xiàn)腎小管基膜、毛細血管和微動脈壁見電子致密物沉積，證實HUVS免疫復合物可在血管壁及其周圍沉積。

C1q抗體并不是HUVS的特異性抗體，在SLE、Goodpasture綜合征和特發(fā)性膜增生性腎小球腎炎中也能檢測到C1q抗體陽性[22]。但是抗C1q陽性的SLE并沒有發(fā)現(xiàn)UV，而狼瘡性腎炎的腎小球內(nèi)含有大量C1q抗體，提示抗C1q抗體在腎損傷中的作用。C1q抗體在HUVS相關(guān)的腎小球腎炎中的作用仍有待進一步證實。

針對HUVS的治療方案要根據(jù)病情的嚴重程度和多系統(tǒng)受累情況進行調(diào)整[23]?？菇M胺藥是緩解皮膚癥狀的基礎性用藥，但單獨使用療效欠佳，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等，是HUVS的主要治療方法[24]，可以抑制免疫復合物的形成。氨苯砜可作為HUVS治療皮膚病變的首選藥物[25]，并且可以與糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用治療病情嚴重的病例。血漿置換可以清除循環(huán)免疫復合物，但是作用較為短暫。CD20單抗也有成功治療HUVS的報道[26]，但是益處尚不確定。本例雖然僅皮膚和腎臟受累，但糖皮質(zhì)激素治療尿蛋白緩解不明顯，之后給予4次利妥昔單抗治療，雖然尿蛋白未完全緩解，但腎功能保持穩(wěn)定，補體C3、C4恢復正常，C1q抗體滴度下降，ANA轉(zhuǎn)陰。提示補體激活和自身抗體形成受到抑制，病情有所改善。

小結(jié):本文報道了一例HUVS，這是一類少見的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)類似SLE，腎臟組織學表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎伴多種免疫球蛋白和補體沉積，超微結(jié)構(gòu)觀察電子致密物廣泛分布于腎小球、腎小管間質(zhì)和血管壁。當存在自身免疫背景時，除了SLE、SS、冷球蛋白血癥外，這是我們需要考慮的另一種免疫復合物相關(guān)性腎小球疾病。