張荷月 鞠明光 戴朝六 徐鋒

世界衛(wèi)生組織（WHO）將肝細胞癌肉瘤（hepatocellular carcinosarcoma，HCS）定義為肝細胞癌和肉瘤的混合物，肉瘤成分可為骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤和梭形細胞瘤等［1］。HCS 發(fā)病率很低，僅占肝惡性腫瘤的2%左右［2-3］。該病總體預后較差，既往報導術后生存期為11.2（1.5～30）個月［4-6］。本研究對11 例HCS 患者的資料進行回顧性分析，總結HCS的特點并討論治療方式。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2009年11月至2020年5月，在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院病理系統(tǒng)中搜索“肝細胞癌肉瘤”，“肝細胞癌肉瘤樣變”，“肝肉瘤樣癌”。納入病理結果符合WHO對HCS的定義的患者，共有16例患者確診為HCS，排除4例失訪患者及1例其他原因死亡患者，共11例患者納入研究。收集納入患者的臨床資料，包括術前化驗、影像學檢查、腫瘤分期、治療方法、病理結果等。以上資料收集均告知患者家屬并征得同意。

1.2 方法

所有患者均接受手術治療，其中患者8為根治性（R0）切除，其余10 例為姑息性切除。姑息性切除患者中3 例行多學科綜合治療：患者5 術前接受1 次肝動脈化療栓塞術（TACE）和1 次TACE 聯合門靜脈栓塞術（PVE）治療；患者7 術后靶向治療（阿帕替尼）；患者9 術后先后行化學治療（索拉非尼）、靶向治療（替吉奧）、免疫治療（PD-1 抑制劑pembrolizumab 聯合CTLA-4 抑制劑ipilimumab）。隨訪時間截止至2020年5月。根治性（R0）切除定義：1）切除的腫瘤邊緣為陰性；2）腫瘤數量≤3個；3）門靜脈、肝膽管、肝靜脈的主干及下腔靜脈未發(fā)現癌栓；4）無肝外轉移。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用中位數表示，計數資料用率表示。

2 結果

2.1 臨床特征

11例患者中男性7例（63.6%），女性4例（36.4%），中位年齡58（41～71）歲。4 例患者因腹部疼痛或不適感入院，2 例有發(fā)熱表現，6 例體檢發(fā)現。肝炎患者9例，8例為乙型肝炎，1例乙型肝炎合并丙型肝炎，7例合并肝硬化。2例術前AFP ＞1 000 ng/mL，其余9例＜20 ng/mL，6例CA19-9＞40 U/mL。術后1例AFP 較術前升高，2 例CA19-9 較術前升高。腫瘤中位直徑為7（2.0～15.6）cm，其中4例≤5 cm（36.4%），2例為5～10 cm（18.2%），5例＞10 cm（45.5%）。10例單發(fā)腫瘤（90.9%），1例多發(fā)腫瘤（9.1%）。9例位于右半肝（81.8%），2例位于左半肝（18.2%）（表1）

表1 患者術前信息

2.2 影像學資料

術前所有患者均未被診斷為HCS，6例診斷為原發(fā)肝惡性腫瘤，2例診斷為肝細胞癌，1例肝內膽管細胞癌，2 例非原發(fā)性肝癌，其中1 例因病灶較小，術前曾考慮肝膿腫可能。所有患者均為混合密度病灶，血供豐富，動脈期或門脈期強化顯著（圖1）；3例腫瘤包含囊性變（圖2A，圖3A、B）；4 例中心有壞死區(qū)域（圖2B）；6例病灶邊界清晰（圖1，圖2A）（表1）

2.3 病理結果

鏡下可見不同肉瘤細胞成分，異型明顯，多呈巢狀、片狀或束狀排列。6例為梭形細胞肉瘤（圖4A），3例為平滑肌肉瘤（圖4B），1例為橫紋肌肉瘤（圖4C），1例纖維肉瘤（圖4D）。6例腫瘤侵犯重要管道，10例切緣陰性，1 例切緣為陽性。腫瘤TNM 分期：1 例為ⅠB期，2例為ⅢB期，8例為ⅣA期（表2）。

2.4 隨訪及預后

截止至2020年5月，中位無瘤生存時間6（2～87）個月，中位總生存時間12（3～87）個月。1、3、5年生存率分別為54.5%、36.4%、11.1%?；颊?、8、9、7的生存時間明顯長于其他患者。其余僅行姑息性切除術的患者術后無瘤生存時間為2～16個月，總生存時間為3～22個月（表2）。

圖1 患者2、4增強CT

圖2 患者6、8、11的MRI圖像

圖3 患者7術前、術后復發(fā)增強MRI圖像

表2 患者術后信息（續(xù)表2）

3 討論

HCS自身發(fā)病率較低，臨床表現與影像學特征無顯著特異性，術前容易誤診［7］。本研究11 例患者術前影像學診斷中有6 例診斷為原發(fā)肝惡性腫瘤，2 例診斷為肝細胞癌，1例為肝內膽管細胞癌，2例為非原發(fā)性肝癌，其中1例因病灶較小術前曾考慮肝膿腫可能。所有患者均未在術前診斷為HCS。既往文獻報道也均通過病理檢驗才能對HCS作出明確診斷［8］。目前對于HCS的發(fā)病機制存在爭議，一種理論認為其起源于同一個干細胞或多潛能肝祖細胞，可同時分化為癌和肉瘤，形成“組合”腫瘤［9-10］。另一種理論認為肝細胞癌可去分化后轉化為肉瘤，形成“轉化”腫瘤［11］。HCS中的肝細胞癌成分使其有部分明顯的相關臨床特征，如男性發(fā)病率高于女性，與肝炎肝硬化相關等。但AFP與肝細胞癌相比變化不明顯，本研究術前僅有2例AFP升高。相比AFP和CEA，術前CA19-9異?；颊吒?。影像學上HCS無肝細胞癌在動脈期密度高于肝實質的典型表現，且更傾向于單發(fā)、直徑大、內部呈分葉狀，即使腫瘤直徑＜5 cm也含有壞死或囊性變［12］，可能因肉瘤成分使腫瘤生長迅速，以至于血供不足導致內部缺血壞死。個別直徑較小的瘤體邊緣動脈期高灌注，結合寒戰(zhàn)、高熱等臨床表現，容易與肝膿腫混淆，但肝膿腫壁通常密度均勻，且抗炎治療后CA19-9無降低則需予以重視。部分HCS因其組合成分而具有明顯的“組合特性”。HCS似乎較肝細胞癌更容易轉移或侵犯鄰近器官如右腎、腎上腺、右半結腸、膈肌等［13-14］。綜上，在術前評估難以定性的肝惡性腫瘤可根據以上特點將HCS考慮在診斷范圍內。

目前HCS無治療指南，根治性切除被認為是最佳的治療方式。但大多數HCS患者發(fā)現時已沒有根治性切除機會，本研究僅1例R0切除患者。本組中1例患者來院時腫瘤體積大并已侵犯右肝靜脈，考慮患者肝功能不良，術前共行兩次TACE、一次PVE來控制腫瘤發(fā)展，同時改善肝功能并擴大左半肝體積。但栓塞期間腫瘤直徑變大，提示控制不佳。1個月后切除肝病灶和部分膈肌，術后除抗乙肝病毒治療外未進行任何輔助治療，無瘤生存至今。該患者總體預后較好可能由于腫瘤包膜完整，雖然腫瘤體積變大但期間未發(fā)生肝外轉移，為手術切除爭取了寶貴的時間。目前栓塞治療存在爭議，因有證據表明反復栓塞治療可導致肝細胞癌的肉瘤樣轉化［15］，但其機制尚不明確。本例患者HCS中肉瘤成分是否因三次栓塞轉化而來無法確認，但需盡量避免多次栓塞。部分姑息性切除患者術后AFP、CA19-9不降反增，提示預后不良。從研究結果來看，術后及時輔助治療尤其重要。

本研究不足之處在于患者例數較少，對于治療方式難以得出有力的結論，但可以明確單純手術切除很難使HCS這種高度惡性腫瘤的生存時間得到顯著延長，多學科治療的優(yōu)勢得以體現。對于難以定性的肝惡性腫瘤或疑似HCS病例，如腫瘤過大或肝功能暫不具備切除條件，則建議穿刺活檢，根據基因檢測或免疫組織化學結果及時行新輔助治療或聯合動靜脈栓塞等治療方案，如有手術機會應行擴大切除術，術后及時行輔助治療。也可根據肉瘤成分行個體化治療，既往病例報告曾采用放射療法使頸部轉移灶減?。?］。

綜上所述，HCS與肝細胞癌相比惡性程度更高。腫瘤標志物中CA19-9靈敏度高；短時間內更容易侵犯肝內重要管道，易發(fā)生鄰近器官及淋巴結轉移；影像學有囊變、壞死、組合腫瘤等特征性表現。術前信息對于HCS診斷有一定提示作用。根治性切除預后良好但幾率較小，輔助治療有利于患者改善預后。