蔣 凱 王 丹 翟金國

事件相關(guān)電位(ERP)不同于常規(guī)腦電圖，是通過給與大腦具有特殊心理意義的各種刺激，誘發(fā)大腦產(chǎn)生特殊的電位變化。腦的這些特殊的神經(jīng)電生理變化是在認(rèn)知過程中產(chǎn)生的，所以ERP也被稱為認(rèn)知電位，即人們對某事物進(jìn)行認(rèn)知時(shí)，在頭顱表層記錄到的腦電波。ERP可以反映大腦認(rèn)知過程中的各種思維活動，被視為“窺視”人類和各種生物心理活動的窗口，在研究認(rèn)知功能的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中得到廣泛的應(yīng)用[1]。由于ERP是指給予感覺系統(tǒng)或腦一種特定刺激后，在給予刺激或撤消時(shí)，在腦區(qū)引起的電位變化，其本身對于精神分裂癥并無直接治療價(jià)值，其應(yīng)用價(jià)值主要體現(xiàn)在治療過程中的輔助應(yīng)用中?，F(xiàn)對精神分裂癥研究中常見的ERP波進(jìn)行綜述。

1 P300

P300由Sutton S等[2]運(yùn)用Oddball實(shí)驗(yàn)范式首次引出，在Cz和Pz位點(diǎn)記錄到，它是晚期認(rèn)知成分的第三個(gè)正波P3。因?yàn)镻3是在刺激后300 ms左右出現(xiàn)的正波，故稱為P300。P300與大腦對事物的認(rèn)知活動有關(guān)，與所受刺激的物理性質(zhì)無關(guān)。它與大腦的信息處理相關(guān)，具有較高的時(shí)間相關(guān)性，尤其可以反映受試者的注意維持能力。

多年來，早期的精神病檢測和干預(yù)已成為令人嚴(yán)重關(guān)切的問題。盡管人們建立了“臨床高風(fēng)險(xiǎn)”或“超高風(fēng)險(xiǎn)”標(biāo)準(zhǔn)，以確定即將發(fā)生精神障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者[3]，但是不轉(zhuǎn)變?yōu)榫裾系K的高風(fēng)險(xiǎn)受試者的比例越來越多，這引起了對該組預(yù)后的更多關(guān)注[4]。盡早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)中的非轉(zhuǎn)化者可能有助于減少誤報(bào)帶來的問題，例如應(yīng)用不適當(dāng)?shù)闹委熓侄魏褪艿降纳鐣u辱，因此一個(gè)判斷高風(fēng)險(xiǎn)受試者究竟是否會轉(zhuǎn)變成精神分裂癥患者的指標(biāo)顯得尤為重要。一項(xiàng)為期兩年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，最終轉(zhuǎn)為精神分裂癥者的高風(fēng)險(xiǎn)受試者和沒有轉(zhuǎn)為精神分裂癥者的高風(fēng)險(xiǎn)受試者之間，P300的波幅具有差異，潛伏期同樣存在顯著差異，而且癥狀量表評分改善和P300波幅的改變具有相關(guān)性[5]。這提示P300波幅和潛伏期的變化可用于預(yù)測精神病臨床高危人群的精神病轉(zhuǎn)變和癥狀改變的預(yù)后。

更有大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，在伴有認(rèn)知功能損害的患者中，P300的波幅和潛伏期發(fā)生一些具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變[6]，以往人們評價(jià)認(rèn)知及其智能損害程度時(shí)，主要依據(jù)為各種神經(jīng)心理測試量表的結(jié)果，但是量表檢測具有主觀性強(qiáng)、費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、受被試年齡和文化程度等個(gè)人因素影響大等缺點(diǎn)，作為大規(guī)模應(yīng)用有一定程度的局限性。相比之下，ERP腦電檢測具有受測試者主觀性影響小、無創(chuàng)、患者易于接受、不受患者年齡和文化等因素影響等優(yōu)點(diǎn)，為檢測認(rèn)知功能提供了較為客觀、可行的電生理指標(biāo)，在評價(jià)疾病認(rèn)知障礙及藥物治療對認(rèn)知損害方面具有重要的臨床意義。

研究發(fā)現(xiàn)P300中P3a成分在精神分裂癥和其他精神障礙患者中沒有明顯差別，而P3b在精神分裂癥譜系障礙中減少，但在其他精神障礙中并未減少[7]。這提示P3b可能是精神分裂癥患者的特異性電生理指標(biāo)。目前精神障礙的診斷主要通過病史采集和精神檢查，發(fā)現(xiàn)有關(guān)精神癥狀，然后進(jìn)行綜合分析和判斷得出。這要求臨床醫(yī)師較高的專業(yè)水準(zhǔn)，而且有些精神疾病有相同的臨床表現(xiàn)，這會給診斷帶來困難。而不同診斷的疾病其治療方法、治療周期也會不同。找到一種鑒別不同精神障礙的方法，對以后疾病的診斷和治療的指導(dǎo)會有重要意義。有研究通過比較急性短暫性精神病和精神分裂癥患者聽覺P300發(fā)現(xiàn)，兩組患者P300波幅和潛伏期比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。這提示P300有希望成為鑒別急性短暫性精神病和精神分裂癥的一種新方法，而且P300在其他的疾病鑒別中可能也具有重要意義，當(dāng)然這需要大量的，更進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

P300被認(rèn)為可以用來反映大腦認(rèn)知過程的功能狀態(tài)，而精神分裂癥患者治療后認(rèn)知功能會有所好轉(zhuǎn)。能否應(yīng)用P300作為判斷精神分裂癥病情好轉(zhuǎn)的客觀指標(biāo)，需要足夠的試驗(yàn)研究來證實(shí)。張廣亞等[9]的研究表明，精神分裂癥患者精神癥狀改善后，其P300波幅增高，提示P300的潛伏期縮短與波幅增高可以視為患者認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)的電生理指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者治療后P300波幅增高，潛伏期縮短，指出P300是精神疾病的一種狀態(tài)性指標(biāo)[10]。綜上更多的研究證據(jù)支持P300的變化和大腦認(rèn)知功能改變程度是相關(guān)的，P300的潛伏期縮短與P300波幅增高提示患者認(rèn)知功能有所改善。精神分裂癥患者臨床癥狀的改善需要長期的治療，而且患者的癥狀變化很難作為客觀的評價(jià)指標(biāo)，在比較不同治療方法對精神分裂癥的治療效果時(shí)，相比于以患者病情轉(zhuǎn)歸結(jié)局、神經(jīng)心理測試成績、各種評定量表為依據(jù)，以ERP變化為指標(biāo)來判斷患者大腦認(rèn)知功能改善情況更客觀，測定的結(jié)果也更準(zhǔn)確，更不容易受其他因素的影響。ERP在以后類似的試驗(yàn)研究中可以作為一種新的評價(jià)性指標(biāo)。

2 失匹配負(fù)波(MMN)

MMN是最早由N??t?nen R[11]發(fā)現(xiàn)的繼P300之后的另一特殊ERP。MMN是個(gè)體腦電圖(EEG)中的額-時(shí)間負(fù)偏差，通常在100～200 ms之間達(dá)到峰值，是由一序列相同刺激中出現(xiàn)的一個(gè)不匹配(偏離)刺激而產(chǎn)生的，可反映患者對標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的自動識別過程。

有報(bào)道稱，到2030年精神分裂癥將影響世界1%的人口，目前大多數(shù)的精神障礙都沒有公認(rèn)的明確病因與發(fā)病機(jī)制，也沒有公認(rèn)的特異性的體征和敏感的實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)[12]。如果將精神分裂癥看作是人類活動后期出現(xiàn)的精神障礙，而且是有可能被提前干預(yù)的大腦神經(jīng)發(fā)育障礙，當(dāng)前這種預(yù)后不佳的治療結(jié)局也許會有所改善。在高危人群中識別生物標(biāo)志物是了解這種疾病的病理、預(yù)測精神病發(fā)病、以及在腦內(nèi)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的病理變化之前可能設(shè)計(jì)早期干預(yù)以改變疾病進(jìn)程的關(guān)鍵一步[13]。

有大量研究報(bào)告，不僅在精神分裂癥患者中MMN振幅降低，在臨床高危的精神分裂癥患者中MMN振幅同樣降低，MMN被認(rèn)為是精神疾病的一種生物標(biāo)志物[14]。

Shaikh M等[15]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，處于危險(xiǎn)心理狀態(tài)(ARMS)的受試者的持續(xù)MMN振幅有所減弱；此外，在隨后的2年隨訪期內(nèi)，發(fā)病受試者的這一振幅比沒有患精神病的受試者要小得多，并且發(fā)病的受試者與首發(fā)精神分裂癥患者波幅相同。有人得到相同的結(jié)果，在其研究中，那些在臨床隨訪期間至少有12個(gè)月轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫〉幕颊吲c未轉(zhuǎn)換的患者相比，MMN降低[16]。因此在高危患者人群中MMN衰減可能是判斷將來發(fā)展為精神障礙的重要指標(biāo)，從而幫助臨床醫(yī)生及時(shí)干預(yù)和治療。

研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中超過12%的人在兒童或青少年時(shí)期發(fā)病[17]。而往往在早期難以引起患者家屬的重視，常把兒童的不正常表現(xiàn)誤認(rèn)為兒童性格原因。兒童或青少年時(shí)期發(fā)病即早發(fā)精神分裂癥在癥狀和神經(jīng)生物學(xué)上與成年精神分裂癥(ASOS)相似，但常與更嚴(yán)重的病程和較差的結(jié)局有關(guān)[18]。早發(fā)精神分裂癥的這些特點(diǎn)要求采取策略來改善青少年精神病的早期診斷和治療。

有研究發(fā)現(xiàn)健康對照同其他疾病如注意缺陷多動障礙(ADHD)患者相比，MMN波幅無顯著性差異。這提示MMN可以作為精神分裂癥即將發(fā)病的特異性指標(biāo)[19]。因此，MMN異?？梢杂糜诩磳l(fā)生精神分裂癥的早期干預(yù)，而及時(shí)正確的早期干預(yù)和治療能達(dá)到更好的預(yù)后。這提示ERP在兒童精神疾病篩查與診斷中具有重大價(jià)值，可以運(yùn)用到臨床心理檢查中。

ERP不僅可以作為觀測精神分裂癥發(fā)病的生物標(biāo)志物，在精神分裂癥的發(fā)病預(yù)測及防治中同樣具有重要意義，而且在精神病病因及疾病病理生理機(jī)制研究上也具有重要意義。有人認(rèn)為精神分裂癥MMN減少的一個(gè)原因可能是樹突棘的丟失，樹突棘是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)的主要位點(diǎn)，導(dǎo)致左側(cè)顳橫回(Heschl)體積逐漸減少[20]。與此相一致的是，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種能增強(qiáng)NMDA受體活性的谷胱甘肽前體，能提高精神分裂癥患者M(jìn)MN的波幅[21]。至于其他神經(jīng)遞質(zhì)，幾項(xiàng)研究表明，煙堿受體激動劑能使精神分裂癥患者的MMN振幅增加[22]。在精神分裂癥的前驅(qū)期甚至更早，MMN的持續(xù)時(shí)間似乎減少，而MMN的頻率作為貫穿疾病進(jìn)程的一個(gè)指標(biāo)是有用的[23，24]。與此相一致的是，隨著疾病的逐漸加重，MMN波幅逐漸降低，這在很大程度上反映了灰質(zhì)的丟失，不僅在顳上皮層，在整個(gè)大腦皮層的丟失更廣泛[25]。綜上可以大膽推測MMN振幅的逐漸下降反映了精神分裂癥中NMDA受體功能失調(diào)，而且精神病治療，包括恢復(fù)MMN的抗精神病藥物，也能恢復(fù)NMDA受體功能障礙[26]。而且一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了此種觀點(diǎn)。有研究表明，一些抗精神病藥物改善了MMN波幅，并對患者的臨床狀況產(chǎn)生了有利影響[27]。國外有研究已經(jīng)得出結(jié)論，MMN對精神分裂癥患者的功能恢復(fù)效果優(yōu)于神經(jīng)認(rèn)知和心理理論指標(biāo)[28]。

因此在以后的科研工作中，MMN可以作為一種評價(jià)藥物實(shí)驗(yàn)療效及探索精神疾病病理生理機(jī)制的重要生物學(xué)指標(biāo)。即像Butler PD等[29]和Light GA等[30]所說，似乎認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)治療研究(CNTRICS，以改善精神病患者的認(rèn)知為主要任務(wù))所強(qiáng)調(diào)的MMN是“一個(gè)成熟的生物標(biāo)記物，可立即納入多個(gè)地點(diǎn)的試驗(yàn)”。Belger A等[31]也認(rèn)為MMN在研究精神疾病病理生理機(jī)制意義重大，是“我們一直在等待的生物標(biāo)記物”。

3 關(guān)聯(lián)性負(fù)變(CNV)

CNV是在1964年首次由Walter WG等[32]發(fā)現(xiàn)，它是指讓被試者接受一個(gè)線索刺激S1，被試者接受刺激后做好準(zhǔn)備，然后給被試者一個(gè)命令刺激S2，被試者在接受S2后按要求迅速做出規(guī)定的反應(yīng)。在線索刺激后200～300 ms左右到命令刺激S2之間，在被試者前額和顱頂可以觀察到一個(gè)負(fù)向偏轉(zhuǎn)的腦電波，這個(gè)腦電波即為CNV波。它反映了大腦復(fù)雜心理認(rèn)知過程的負(fù)向電位，與人腦對事件的注意維持能力密切相關(guān)，同時(shí)也與動作準(zhǔn)備、期待、定向等認(rèn)知功能密切相關(guān)。

由于CNV反映了人腦對事件的注意、期待等認(rèn)知功能，它反映了受試者的注意維持能力，所以在許多認(rèn)知功能實(shí)驗(yàn)中，CNV作為一種觀察性指標(biāo)得到了廣泛應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者同健康受試者相比，CNV波幅降低，這提示CNV可能是精神分裂癥患者特有的一種狀態(tài)性指標(biāo)[33]。

CNV被認(rèn)為是內(nèi)源性注意努力的反映，是對即將到來的勢在必行刺激的期待和運(yùn)動準(zhǔn)備的反映[34]。由于其反映的是注意維持能力，從而可以推斷出精神分裂癥患者存在注意維持缺陷。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者與健康人相比注意維持能力受損[35]。

精神分裂癥被認(rèn)為是一種神經(jīng)退行性疾病[36]。對患者的磁共振成像(MRI)研究提供了進(jìn)展性改變的證據(jù)，包括逐漸增大心室大小、逐漸縮小全腦體積及額葉、顳葉灰質(zhì)[37]。Li Z等[33]的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者陽性和陰性綜合征量表(PANSS)陰性癥狀得分與CNV波幅的大小呈負(fù)相關(guān)，這提示CNV波幅減弱程度反映了認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度。

有研究通過比較慢性和首發(fā)精神分裂癥患者CNV分析結(jié)果表明，只有慢性精神分裂癥患者的額葉CNV振幅明顯下降，與前額葉皮層激活降低有關(guān)[38]。然而該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)作精神分裂癥患者額葉激活水平與對照組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

缺陷型精神分裂癥是指在疾病的臨床穩(wěn)定階段表現(xiàn)出原發(fā)性和持續(xù)性的陰性癥狀[39]。國外有研究發(fā)現(xiàn)缺陷型精神分裂癥組同健康對照相比CNV波幅明顯減小，反應(yīng)時(shí)間明顯延長。而非缺陷型精神分裂癥組CNV波幅同健康對照相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示CNV可能和臨床癥狀密切相關(guān)，腦電波幅反映了一些具體的臨床癥狀。

4 展望

ERP在認(rèn)知功能的評價(jià)中是一項(xiàng)較客觀、特異性強(qiáng)、敏感性強(qiáng)的電生理指標(biāo)。其在精神分裂癥中的各種應(yīng)用越來越廣泛，更多的研究證明，ERP的價(jià)值不止體現(xiàn)在診斷上，在疾病治療過程中(判斷愈后、比較療效、鑒別診斷)也有很大的輔助應(yīng)用價(jià)值，也有研究發(fā)現(xiàn)在司法鑒定中ERP同樣具有重要的參考價(jià)值。這說明在以后的臨床研究中，ERP在精神分裂癥治療中具有重要的輔助應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)ERP的其他應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步的發(fā)掘。