張祥根，黃 衍

（交通運(yùn)輸部上海打撈局/上海水下救撈工程技術(shù)研究中心，上海200090）

機(jī)體受高氣壓作用時出現(xiàn)的與認(rèn)知、運(yùn)動功能障礙有關(guān)的一系列癥狀和體征，稱為高壓神經(jīng)綜合征（high pressure neurological syndrome，HPNS），臨床表現(xiàn)為頭痛、震顫、肌陣攣、認(rèn)知功能降低和腦電圖改變[1]。壓力過高是HPNS 形成的重要因素，通常在壓力達(dá)到1.5 MPa 以上才開始出現(xiàn)，如壓力上升速度過快或潛水員對HPNS 高易感性，HPNS 可提前出現(xiàn)[2]。HPNS 常見于大深度氦氧飽和潛水，隨著飽和艙室壓力的不斷升高，艙內(nèi)潛水員普遍會出現(xiàn)不同程度的頭暈、惡心等自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙癥狀[3]，隨著潛水深度的繼續(xù)攀升，潛水員的不適反應(yīng)愈加明顯，并可能影響加壓進(jìn)程，實(shí)際作業(yè)或研究被迫中止。因此，國內(nèi)模擬巡回潛水作業(yè)深度如欲在493 米[4]的基礎(chǔ)上進(jìn)一步突破，有必要全面、系統(tǒng)了解HPNS，針對其發(fā)病機(jī)制采取一些干預(yù)措施，以降低HPNS 對潛水員的影響。本文著重闡述有關(guān)HPNS 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，為干預(yù)措施的制定提供依據(jù)。

1 HPNS 概念的由來

1.1 氦氧混合氣替代空氣作為潛水呼吸氣體的原因 在潛水早期階段，人類主要采用呼吸空氣進(jìn)行潛水，但當(dāng)潛水深度超過30 米時，潛水員神經(jīng)系統(tǒng)會出現(xiàn)一系列功能異常，類似醉酒，主要表現(xiàn)為先是興奮，然后產(chǎn)生智力遲鈍、頭昏、記憶力減退等。1834年Junod 首次對這種現(xiàn)象進(jìn)行了描述[5]，1899 年Meyer 首次提出氮麻醉概念和“類脂質(zhì)”假說。兩年后Overton 也得出類似結(jié)論，從而形成著名的Meyer-Overton 假說[6]。這些研究結(jié)果使人們意識到采用空氣作為潛水呼吸氣的局限性，開始尋求其它的混合氣體，如氦氧混合氣，從而實(shí)現(xiàn)潛水作業(yè)深度的突破。氦氧混合氣密度小，與空氣相比，呼吸阻力顯著降低。氦氧混合氣最初用于氣道阻塞性患者的搶救[7]，后來逐漸用于深潛水（深度超過50 米），甚至飽和潛水，突破氮麻醉引起的潛水作業(yè)深度的限制[8-11]。

1.2 HPNS 與氦氧混合氣潛水的孿生關(guān)系 氦氣的生化活性不是完全惰性，超過一定壓力后會誘導(dǎo)器官或組織產(chǎn)生生物效應(yīng)[12-13]。高分壓氦會導(dǎo)致黑質(zhì)酪氨酸羥化酶表達(dá)增強(qiáng)，海馬部位星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，腎上腺也會受到一定程度的損害，Bax 蛋白表達(dá)異常增加[14]。1965 年 Bennett 在大深度（1 500 英尺）潛水實(shí)驗(yàn)中，首次發(fā)現(xiàn)采用氦氧混合氣作為呼吸氣時潛水員肢體末端會產(chǎn)生非自主顫抖，稱之為“氦震顫”[15]。1968 年 Brauer 首次提出 HPNS 概念，并對其各種癥狀與體征進(jìn)行了系統(tǒng)描述，當(dāng)潛水超過一定深度時，潛水員會產(chǎn)生震顫、肌陣攣性抽搐、嗜睡、腦電圖改變、視力障礙、惡心、頭暈、心理行為障礙等表現(xiàn)。Talpalar 等也有類似描述[16]。因此，HPNS 已成為限制大深度飽和潛水的主要難題[17]，制約飽和潛水深度的進(jìn)一步延伸。

2 HPNS 發(fā)病機(jī)制的研究與探討

1962 年美國杜克大學(xué)組織代號為“人在海中”和“Atlantis”系列大深度飽和潛水實(shí)驗(yàn)。1969—1980年國際水下生理學(xué)協(xié)會七次專題討論會均將HPNS作為議題，探討HPNS 的發(fā)病機(jī)制和防治策略。1978年法國著名潛水公司COMEX 組織代號為“Hydra”系列實(shí)驗(yàn)，采用氦氧混合氣，甚至氫氦氧混合氣作為潛水呼吸氣，極大突破了潛水深度，模擬飽和潛水深度達(dá)到701 米，實(shí)際海底飽和潛水作業(yè)深度達(dá)到534 米[18]。然而，針對HPNS 發(fā)病機(jī)制的研究仍很有限，雖有諸多假說，但確切機(jī)制仍不明了。國內(nèi)外各科研院所根據(jù)自身對HPNS 發(fā)病機(jī)制的理解，嘗試了各種防治措施，大多只能緩解HPNS 的部分反應(yīng)，甚至還會產(chǎn)生新的問題，潛水員不舒適感仍較強(qiáng)烈。

目前關(guān)于HPNS 發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種理論和觀點(diǎn)：類脂質(zhì)假說、Ca2+內(nèi)流阻斷引起的氨基酸釋放失衡、高壓環(huán)境引起的興奮性氨基酸受體增強(qiáng)效應(yīng)、機(jī)體缺鈣、紋狀體多巴胺受體增多、突觸傳遞功能受到抑制、高爾基體相關(guān)逆行蛋白復(fù)合物發(fā)生改變等。

2.1 類脂質(zhì)假說 大深度飽和潛水載人實(shí)驗(yàn)采用氦氧混合氣加壓，細(xì)胞疏水膜吸收氦氣后體積擴(kuò)大，導(dǎo)致細(xì)胞膜上脂肪酸的分子運(yùn)動減弱，膜流動性降低[19-20]。生物膜的許多功能與膜的流動性相關(guān)，膜流動性降低會影響機(jī)體代謝[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在高壓環(huán)境下細(xì)胞膜獲取ATP 的能力下降，艙內(nèi)高壓氣體對ATP 酶的抑制達(dá)到20%[22]，這可能與HPNS 癲癇樣癥狀相關(guān)。膜流動性降低也會影響細(xì)胞內(nèi)部、細(xì)胞間以及細(xì)胞與外界環(huán)境的信息傳遞，影響神經(jīng)信號傳遞效率[23]。在實(shí)際飽和潛水中艙內(nèi)潛水員出現(xiàn)一定程度的認(rèn)知功能下降，可能與膜流動性降低相關(guān)。眾多學(xué)者認(rèn)為，氦氣進(jìn)入細(xì)胞膜后不僅局限于溶解效應(yīng)，還會與細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)作用，通過結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)受體等蛋白，影響神經(jīng)傳遞[24]。

2.2 Ca2+內(nèi)流過度引起認(rèn)知功能障礙 大深度飽和潛水實(shí)驗(yàn)時，由于受到艙內(nèi)高壓氣體的影響，過度Ca2+進(jìn)入神經(jīng)元，激活神經(jīng)元內(nèi)一氧化氮合酶，生成自由基過氧化亞硝酸鹽，產(chǎn)生興奮性毒性，導(dǎo)致小腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，引起運(yùn)動延遲和認(rèn)知功能障礙[25]。

2.3 Ca2+內(nèi)流阻斷引起的氨基酸釋放失衡 機(jī)體暴露于高壓環(huán)境下，靜水壓會直接影響細(xì)胞Ca2+內(nèi)流通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常增加，為避免對腦內(nèi)神經(jīng)元的進(jìn)一步損傷，機(jī)體阻斷了Ca2+內(nèi)流通道[26-27]，導(dǎo)致大腦皮層突觸甘氨酸、γ－氨基丁酸（GABA）的Ca2+依賴性釋放減少，而興奮性氨基酸［N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）與谷氨酸］釋放顯著增多，機(jī)體出現(xiàn)類似癲癇樣癥狀[28]。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，暴露于高氣壓，海馬區(qū)NMDA 受體離子電流增強(qiáng)，結(jié)合其他機(jī)制，進(jìn)一步促進(jìn)HPNS 的發(fā)生[29]。艙室內(nèi)高壓氣體通過阻斷Ca2+內(nèi)流通道，降低抑制性氨基酸（甘氨酸、GABA）的釋放[30]，而興奮性氨基酸（如NMDA）的釋放不受高壓環(huán)境的影響。高壓可能通過調(diào)節(jié)NMDA 和GABA 的釋放過程，促進(jìn)HPNS 類癲癇癥狀的發(fā)生。艙內(nèi)潛水員腦電圖（EEG）波譜出現(xiàn)異常改變，主要表現(xiàn)為慢頻波（θ、δ）的功率譜密度普遍加強(qiáng)，θ 波尤為明顯。美國杜克大學(xué)“Atlantis”系列飽和潛水實(shí)驗(yàn)證實(shí)，θ 功率譜密度增加值超過 80%[31-32]，法國COMEX 公司在450 米飽和潛水實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)艙內(nèi)部分人員θ 功率譜密度增加甚至超過200%[33]。這些結(jié)果提示，高氣壓通過阻斷Ca2+內(nèi)流通道影響了氨基酸釋放的平衡性，間接導(dǎo)致EEG 中慢波的變化。

2.4 高壓環(huán)境引起興奮性氨基酸受體的增強(qiáng)效應(yīng) 有學(xué)者將中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮歸因于NMDA 受體的增強(qiáng)反應(yīng)，認(rèn)為高壓雖不直接促進(jìn)興奮性氨基酸的增多，但可以通過激活NMDA 受體而提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[34-36]。離體大鼠實(shí)驗(yàn)表明，高壓環(huán)境下NMDA 受體活性增強(qiáng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元的過度興奮[37-38]。然而，神經(jīng)元過度興奮使得神經(jīng)系統(tǒng)在高壓環(huán)境下最易受到損傷，從而導(dǎo)致出現(xiàn)運(yùn)動和認(rèn)知功能障礙[39-40]。高分壓氦除了作用于NMDA 受體外，也可直接影響谷氨酸水平。肖衛(wèi)兵等[41]發(fā)現(xiàn)，在4.6 MPa 高壓環(huán)境下小鼠腦細(xì)胞外液谷氨酸濃度升高，認(rèn)為隨著細(xì)胞外液谷氨酸濃度升高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)生擾亂是HPNS 的重要原因。Darbin 等[42]研究進(jìn)一步表明，高氦壓力誘發(fā)的紋狀體谷氨酸水平升高會導(dǎo)致大鼠運(yùn)動亢進(jìn)。因此，在高壓環(huán)境下，谷氨酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)傳遞的功能障礙可能是導(dǎo)致運(yùn)動功能和認(rèn)知癥狀的原因。

2.5 缺乏陽光照射引起的機(jī)體缺鈣 人體皮膚中存在7-脫氫膽固醇，在陽光照射下可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。如果缺乏維生素D3，必然影響鈣的吸收與利用，造成缺鈣或鈣流失[43]。艙內(nèi)潛水員長期處于缺乏陽光照射的密閉艙室，鈣的吸收功能降低，可能與HPNS 指尖震顫、肌束陣攣等癥狀相關(guān)[44]。為防止鈣吸收不足，艙外生命支持人員往往要求艙內(nèi)潛水員服用善存（內(nèi)含各種維生素和微量元素，包括鈣）。

2.6 高壓環(huán)境誘導(dǎo)的紋狀體多巴胺活性增強(qiáng) 高壓可誘導(dǎo)多巴胺受體活性增強(qiáng)，其效果類似于使用多巴胺受體激動劑，引起運(yùn)動功能障礙。但在高壓環(huán)境下使用DA 受體拮抗劑（舒必利、氟哌啶醇）緩解震顫和肌陣攣的效果不明顯[45]，說明多巴胺活性增強(qiáng)對HPNS 震顫和肌陣攣的作用有限。動物實(shí)驗(yàn)表明，高壓環(huán)境下大鼠紋狀體5-羥色胺（5-HT）水平升高，壓力誘導(dǎo)的紋狀體5-HT 增加可能參與多巴胺釋放的增加[46]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高分壓氦可能通過抑制細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶的活性，增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+交換，導(dǎo)致多巴胺釋放增多[47]。

2.7 突觸傳遞功能受到抑制 大深度飽和潛水深度超過150 米，高壓氣體會抑制神經(jīng)元的可興奮性，導(dǎo)致潛水員出現(xiàn)倦怠、認(rèn)知功能減退等狀況，機(jī)體進(jìn)入“經(jīng)濟(jì)節(jié)能”模式，難以支持復(fù)雜的智力活動以及需要多器官協(xié)調(diào)的體力活動[48]。對暴露于21 和41個絕對壓的小鼠進(jìn)行腦干聽覺誘發(fā)電位測定，發(fā)現(xiàn)峰間潛伏期明顯延長，波幅明顯降低，說明高壓抑制了突觸傳遞，可能與HPNS 發(fā)生相關(guān)[49]。在神經(jīng)元軸突可興奮性降低的情況下，為維持正常的智力和體力活動，神經(jīng)元樹突的可興奮性代償性增加，可以捕捉較小的外部刺激信號，產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)，這些較小外部刺激信號包括聽覺、視覺信號等，由于這些信號可以引起共振，也稱為“共振”信號[50]。在大深度飽和潛水加壓期間，為保證艙室內(nèi)氣體均勻混合，控制風(fēng)機(jī)往往設(shè)置最高檔位，聽覺信號“共振”效應(yīng)增強(qiáng)。隨著艙內(nèi)氣體密度的增加，聲音傳導(dǎo)性也顯著提高，更加放大了聽覺“共振”效應(yīng)。由于以上兩種情況，高壓暴露下的機(jī)體就處于尷尬的軸突“經(jīng)濟(jì)節(jié)能”模式和樹突“共振”交互作用下，很容易產(chǎn)生惡心、嘔吐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.8 高爾基體相關(guān)逆行蛋白復(fù)合物發(fā)生改變 HPNS 驚厥發(fā)作的風(fēng)險可能與高爾基體相關(guān)逆行蛋白復(fù)合物基因型相關(guān)。對HPNS 小鼠的研究表明，在與運(yùn)動神經(jīng)元活動異常有關(guān)的高爾基體相關(guān)逆行性蛋白復(fù)合物 Vps52、Vps53 和 Vps54 中，敲除 Vps52 基因使得HPNS 驚厥發(fā)作風(fēng)險發(fā)生變化[51]。

隨著大深度飽和潛水深度的不斷延伸，HPNS已成為妨礙人類進(jìn)軍深海的瓶頸，也是導(dǎo)致大深度飽和潛水安全性及商業(yè)價值不足以推廣應(yīng)用的關(guān)鍵要素之一[52]。盡管迄今為止HPNS 確切的發(fā)病機(jī)制仍未明了，但根據(jù)已經(jīng)了解的發(fā)病機(jī)理還是可以采取一些針對性措施，以緩解大深度飽和潛水員HPNS 不良反應(yīng)。