李 霞,馬 寧,田 晶,赫春穎,陳 樂,徐 博 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.臨床醫(yī)學(xué)院，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗中心，吉林 吉林 3203)

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)外環(huán)境在遭受各種刺激或處于有害環(huán)境時,體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基和活性氮自由基等活性分子過度生成或過度減少，從而導(dǎo)致體內(nèi)引起生理和病理反應(yīng)[1]。由于它們可直接或間接氧化或損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA,從而誘發(fā)蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)過氧化。氧化應(yīng)激一方面可以保護(hù)機(jī)體基本調(diào)節(jié),通過調(diào)節(jié)體內(nèi)多種信號通路,調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子,參與體內(nèi)炎癥、免疫、細(xì)胞增殖、修復(fù)等過程；另一方面若氧化能力過強(qiáng),超出體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)清除能力,氧化活性分子在體內(nèi)大量積蓄,引起細(xì)胞和組織的損傷。本文目的探究氧化應(yīng)激與各種組織損傷的關(guān)系。

1 氧化應(yīng)激引起心肌組織損傷

梁娟[2]等研究發(fā)現(xiàn)心肌損傷與氧化應(yīng)激有直接的關(guān)系，注射異丙腎上腺素的大鼠抗氧化酶的活性降低，抗氧化能力減弱。且經(jīng)異丙腎上腺素處理后Ca2+過度內(nèi)流，增強(qiáng)心肌收縮，需要更多的氧，進(jìn)而引起呼吸鏈中電子泄露，電子與氧分子反應(yīng)形成活性氧基團(tuán)直接損傷心肌組織。蔣碧梅[3]等研究證明氧化應(yīng)激引起心肌損傷，其中小鼠膿毒癥被認(rèn)為有氧化應(yīng)激機(jī)理參與，心肌細(xì)胞中活性氧(ROS)、丙二醛顯著增加，氧化應(yīng)激加劇進(jìn)而引起心肌組織損傷。趙亞楠[4]等研究表明氧化應(yīng)激狀態(tài)下ROS水平增加進(jìn)而使心肌組織損傷;黃靈珠[5]等研究附子多糖延緩心肌衰老中以及張會[6]實驗中表明,氧化絡(luò)氨酸和雙絡(luò)氨酸引起小鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成心肌組織損傷,兩實驗同樣表明氧化應(yīng)激可導(dǎo)致心肌損傷。

2 氧化應(yīng)激引起肝組織損傷

氧化應(yīng)激也可損傷肝組織。張真真[7]通過研究對乙酰氨基酚引起肝損傷提出了氧化應(yīng)激的作用機(jī)理。當(dāng)對乙酰氨基酚過量時，其代謝的活化產(chǎn)物N-乙?；?對-苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積，過多的N-乙?；?對-苯醌亞胺與干細(xì)胞線粒體內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)共價結(jié)合，抑制線粒體的氧化呼吸，以及經(jīng)過相關(guān)酶最終引起的線粒體氧化呼吸急劇減弱，造成氧化應(yīng)激，致使肝細(xì)胞壞死，肝組織損傷。付曉春[8]等研究表明,雷公藤多苷可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激促進(jìn)斑馬魚的肝組織損傷，雷公藤多苷濃度越大，其氧化應(yīng)激作用越明顯，損傷肝組織越強(qiáng)烈。宋冉[9]實驗證明S-腺苷蛋氨酸因其可以抑制肝內(nèi)氧化應(yīng)激可以對原發(fā)性肝癌患者術(shù)后肝損傷起到保護(hù)作用,侯英[10]證明枳葛口服液有效防治大鼠酒精性肝病,趙月蓉[11]研究依帕司他能改善2型糖尿病大鼠肝損傷，均是由于提高了抗氧化能力，氧化應(yīng)激能力減弱，進(jìn)而對肝組織損傷起到保護(hù)作用。

3 氧化應(yīng)激引起肺組織損傷

樸光熙[12]研究殼寡糖對肺爆震傷小鼠氧化應(yīng)激及凋亡作用的影響，其氧化應(yīng)激作用機(jī)理是爆震傷誘導(dǎo)促氧化應(yīng)激因子相關(guān)基因5和肌醇依賴酶αmRNA表達(dá),抑制超氧化物歧化酶(SOD)-1 mRNA表達(dá)，氧化應(yīng)激作用加強(qiáng)，肺組織損傷嚴(yán)重。劉洪艷[13]研究表明當(dāng)體內(nèi)ROS產(chǎn)生過多或抗氧化能力不足時，過量的ROS存于組織中發(fā)生氧化應(yīng)激最終造成肺組織損傷。周進(jìn)[14]的實驗中表沒食子兒茶素沒食子磷酸能改善慢性阻塞性慢疾病大鼠的肺損傷,原因是由于通過調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白抑制氧化應(yīng)激。同樣許東風(fēng)[15]研究肉蓯蓉苷A對肺組織損傷的作用,黃旭晴[16]研究血管內(nèi)皮生子因子抑制劑Z-3-[(2,4-二甲基吡咯-5-烴基)亞甲基]-2-吲哚滿酮對小鼠急性肺損傷的作用,都是由于減輕氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的。

4 氧化應(yīng)激引起腎組織損傷

羅肖肖[17]發(fā)現(xiàn)注射酪蛋白使C57BL/6J小鼠腎臟局部乃至全身慢性炎癥，當(dāng)缺少CD36基因時卻無明顯改變，且過氧化氫含量明顯增加，抗氧化能力明顯減弱，說明在正常小鼠中注射酪蛋白導(dǎo)致氧化應(yīng)激，致使腎組織損傷。氧化應(yīng)激是引起急性腎小管損傷的重要機(jī)制之一，在氧氣量較低的狀態(tài)下，刺激腎小管細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，中間產(chǎn)物ROS增多，ROS過多時又會引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使腎小管嚴(yán)重?fù)p傷[18]。目前在臨床上，多種藥物對組織損傷有保護(hù)作用,均是運用了抗氧化應(yīng)激的機(jī)制。如黃連多糖[19]和當(dāng)歸補血湯[20]對糖尿病大鼠的腎組織的保護(hù)作用及連翹苷元[21]對老年大鼠腎功能的改善。

5 氧化應(yīng)激引起腦組織損傷

同樣，氧化應(yīng)激對腦組織也有損傷作用。武檸子[22]等利用的大型低壓低氧實驗艙，導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)了腦組織損傷，腦組織中丙二醛和乳酸含量明顯升高，而還原型谷胱甘肽、總超氧化物歧化酶以及Na+-K+-ATP酶活力明顯下降，使抗氧化能力減弱，自由基增加，表明體內(nèi)發(fā)生的氧化應(yīng)激導(dǎo)致腦損傷。王林[23]研究驗證了缺氧程度不同氧化應(yīng)激的強(qiáng)度也不同，對腦組織損傷程度不同，若早期糾正缺氧狀態(tài)，可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，一定程度上改善腦組織損傷。另一研究中地黃飲子聯(lián)合去鐵胺[24]可以有效抑制氧化應(yīng)激作用，因其降低丙二醛和SOD，從而對腦組織起到保護(hù)作用。

6 氧化應(yīng)激可引起脊髓損傷

氧化應(yīng)激也會引起脊髓損傷。宋宇[25]研究雷帕霉素對氧化應(yīng)激引起脊髓損傷的作用，在實驗中加入過氧化氫，細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激線粒體大量損傷，部分損傷線粒體放出ROS,ROS大量產(chǎn)生，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)使PC12損傷,導(dǎo)致脊髓損傷，此在外國文獻(xiàn)[26]也做出了說明。生育三烯酚[27]對大鼠脊髓起保護(hù)作用正是由于其抑制大鼠脊髓TGF-β、Ⅳ型膠原和纖維黏連蛋白，減輕氧化應(yīng)激作用。

7 氧化應(yīng)激引起睪丸組織損傷

范甜甜[28]研究證明農(nóng)達(dá)引起小鼠睪丸病理性傷害，作用機(jī)制是農(nóng)達(dá)導(dǎo)致睪丸抗氧化酶含量減少，加劇脂質(zhì)過氧化物的積累，破壞小鼠睪丸內(nèi)氧化平衡狀態(tài)，使睪丸組織細(xì)胞凋亡。環(huán)境中化學(xué)物對睪丸產(chǎn)生一定的影響同樣與氧化應(yīng)激有關(guān)[29]。環(huán)境中化學(xué)物暴露，可引起睪丸內(nèi)活性氧增加且抑制抗氧化酶的合成，從而導(dǎo)致功能缺失，使睪丸損傷。內(nèi)源性抗氧化劑PRDX4[30]可通過清除活性氧基團(tuán)，抑制睪丸內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，對睪丸減輕損傷。

綜上所述，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致人體多種組織損傷，產(chǎn)生病理反應(yīng)。氧化應(yīng)激在人體其他組織的損傷有待研究。抗氧化應(yīng)激反應(yīng)也是目前醫(yī)學(xué)著重研究的課題之一，需要更進(jìn)一步探究和實驗。