萬(wàn)尊慧,王珍霞,張 城,張?bào)阃?,?宇
(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春 130000;2.長(zhǎng)春市中心醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130000)
急性心肌梗死(AMI,簡(jiǎn)稱心梗)后行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是血運(yùn)重建的首選治療方案。通過(guò)PCI可使患者的梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)恢復(fù)正常血流,大部分患者的心肌得到有效的灌注,但仍有部分患者即使開(kāi)通了IRA,但心肌仍無(wú)法獲得正常的血流灌注,從而出現(xiàn)無(wú)復(fù)流的現(xiàn)象。其可導(dǎo)致心肌徹底壞死、梗死范圍增大、心室擴(kuò)張和重構(gòu),導(dǎo)致心衰和惡性心律失常等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[1]。因此,AMI患者PCI術(shù)后心肌是否得到有效的灌注是PCI成功的首要問(wèn)題,本文對(duì)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行以下綜述。
無(wú)復(fù)流(NR)現(xiàn)象是指急診PCI術(shù)后機(jī)械性梗阻已經(jīng)消除,血管腔達(dá)到再通,無(wú)顯著殘余狹窄或夾層,仍然存在前向血流障礙(TIMI血流≤2級(jí)),心肌不能得到充分有效的灌注。AMI起病急,死亡率高,盡早在治療時(shí)間窗內(nèi)開(kāi)通IRA,實(shí)現(xiàn)冠脈再通是治療的關(guān)鍵,PCI是目前公認(rèn)的的最佳治療手段,但是約有10%~30%的AMI患者在PCI術(shù)后發(fā)生NR。NR是AMI遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,其死亡率是正常血流組術(shù)后的10倍,需要引起重視[2]。
無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制尚未闡明,目前多認(rèn)為是心肌再灌注所致多種因素共同作用的結(jié)果,可以歸納為以下幾個(gè)方面。
2.1內(nèi)皮細(xì)胞的損傷:心肌缺血導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞水腫,微循環(huán)管腔變窄,內(nèi)皮素(ET)表達(dá)明顯增加,加重微血管痙攣,導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[3]。此外內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致黏附分子表達(dá)增多,使細(xì)胞之間黏附增多,造成心肌微循環(huán)的堵塞,加重缺血缺氧。
2.2微循環(huán)的病變:斑塊碎片及微小的血栓脫落造成微血管遠(yuǎn)端栓塞,進(jìn)一步觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致微循環(huán)內(nèi)血栓的形成,此外,破碎的斑塊會(huì)產(chǎn)生血栓素A2等縮血管物質(zhì),導(dǎo)致微血管痙攣,加重微循環(huán)的栓塞。PCI術(shù)后對(duì)血栓負(fù)荷重的患者行血栓抽吸可明顯降低無(wú)復(fù)流的發(fā)生率,考慮遠(yuǎn)端栓塞是NR發(fā)生的主要機(jī)制[4]。
2.3再灌注的損傷:心肌缺血再灌注后可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,考慮與氧自由基產(chǎn)生過(guò)多、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體的功能障礙、炎性反應(yīng)的發(fā)生等因素相關(guān),多種機(jī)制協(xié)同作用,導(dǎo)致心肌細(xì)胞的損傷或凋亡,加重心肌細(xì)胞的水腫,導(dǎo)致NR的發(fā)生。
2.4炎性反應(yīng):心肌缺血再灌注時(shí),大量炎性細(xì)胞被激活,導(dǎo)致白細(xì)胞等聚集在受損的血管內(nèi),從而造成微循環(huán)堵塞。研究發(fā)現(xiàn),心梗無(wú)復(fù)流患者白細(xì)胞比例、C-反應(yīng)蛋白顯著高于PCI后血流正常的患者,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值是PCI后出現(xiàn)NR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。此外氧自由基加重炎性反應(yīng)對(duì)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生也起了重要的作用。
2.5心肌細(xì)胞的水腫:心肌細(xì)胞腫脹和基質(zhì)水腫壓迫毛細(xì)血管,影響心肌灌注,導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。利用甘露醇和地塞米松可減輕無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生,提示這一機(jī)制也參與了無(wú)復(fù)流的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),增加血漿的滲透壓,對(duì)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的防治效果欠佳,考慮心肌細(xì)胞水腫所致機(jī)械性壓迫并非主要原因。
2.6神經(jīng)因素:AMI時(shí)交感神經(jīng)興奮,引起α受體介導(dǎo)的血管收縮、局部血管緊張素Ⅱ受體增加,可導(dǎo)致或加重?zé)o復(fù)流現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn),烏拉地爾阻斷α腎上腺素能神經(jīng)可以降低心外膜血管的收縮,可改善冠脈微循環(huán)。
2.7個(gè)體易感性:遺傳因素[6]、后天獲得性因素導(dǎo)致微血管的病變可導(dǎo)致無(wú)復(fù)流的發(fā)生。合并糖尿病及高膽固醇血癥的患者易發(fā)生無(wú)復(fù)流,其可能的機(jī)制為二者均可引起炎性反應(yīng),導(dǎo)致微血管的損傷[7]。
2.8影響無(wú)復(fù)流發(fā)生的臨床因素:研究發(fā)現(xiàn),高齡、長(zhǎng)期吸煙史、糖尿病病史、STIMI、心源性休克、發(fā)病至IRA開(kāi)通的時(shí)間、術(shù)前TIMI的分級(jí)、病變的長(zhǎng)度、血栓負(fù)荷程度、使用主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)(IABP)均與PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生密切相關(guān)。其中,發(fā)病至冠脈再通的時(shí)間是無(wú)復(fù)流發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[8],時(shí)間越短,NR發(fā)生率越低。入院時(shí)低血壓、病變長(zhǎng)度>20 mm、側(cè)支循環(huán)0~1級(jí)、血栓負(fù)荷評(píng)分>4分和使用IABP是發(fā)生NR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。此外,置入支架數(shù)目、PCI術(shù)中球囊擴(kuò)張的次數(shù)、最大擴(kuò)張壓力都可能與NR相關(guān)。
3.1冠脈造影:冠脈造影是診斷NR的主要手段,其可以通過(guò)觀察冠脈內(nèi)的血流情況,直接或間接反映心肌是否得到有效灌注。評(píng)估方法包括:TIMI血流分級(jí)、校正的TIMI計(jì)楨法(CTFC)、TIMI心肌灌注分級(jí)(TMPG)、心肌呈色分級(jí)(MBG)等。目前最常用的是TIMI血流分級(jí),IRA開(kāi)通后遠(yuǎn)端TIMI分級(jí)≤2級(jí)可診斷無(wú)復(fù)流,但部分患者即使TIMI分級(jí)達(dá)到3級(jí)仍存在無(wú)復(fù)流現(xiàn)象,但TIMI血流分級(jí)對(duì)判斷遠(yuǎn)端微循環(huán)是否得到有效灌注仍存在局限性。校正的TIMI計(jì)楨法(CTFC)分析時(shí),無(wú)復(fù)流現(xiàn)象常常呈現(xiàn)為血管末梢出現(xiàn)“胡須征”。相較于傳統(tǒng)的TIMI血流分級(jí),CTFC可以更好地通過(guò)冠脈微循環(huán)的水平評(píng)估是否出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。TMPG分級(jí)是根據(jù)造影劑進(jìn)入微循環(huán)的強(qiáng)度及清除速度劃分為4級(jí),在PCI后TIMI分級(jí)≥3級(jí)的患者中TMPG分級(jí)0~1級(jí)也被定義為無(wú)復(fù)流,但其仍具有一定的主觀性。MBG是指向冠狀動(dòng)脈注射對(duì)比劑后,可以通過(guò)研究造影劑在心肌組織中的分布、心肌染色的顏色深度以及對(duì)比劑的清除程度判斷心肌是否得到有效的灌注,MBG可劃分為3級(jí),級(jí)別≤1時(shí)診斷為無(wú)復(fù)流。與經(jīng)典的TIMI血流分級(jí)相比,MBG診斷的敏感性及特異性大大提高,研究表明,TIMI 3級(jí)的患者,MBG分級(jí)≤1也定義為無(wú)復(fù)流。
3.2心電圖及生化標(biāo)志物:AMI再灌注后,ST段回落延遲或下降后又抬高,有助于無(wú)復(fù)流的診斷。ST段回落<50%更易發(fā)生NR[10]。研究表明,MBG分級(jí)為2~3級(jí)或TIMI分級(jí)為3級(jí)的患者中約1/3沒(méi)有ST段的回落,因此可聯(lián)合MBG對(duì)無(wú)復(fù)流進(jìn)行評(píng)估。生化標(biāo)志物包括肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白,它們?cè)偻? h的值與基礎(chǔ)值的比值增高及峰值延遲出現(xiàn)可能出現(xiàn)NR。
3.3心肌聲學(xué)造影(MCE):MCE是指將造影劑經(jīng)聲學(xué)處理后注入冠狀動(dòng)脈,從而對(duì)微循環(huán)的灌注情況進(jìn)行評(píng)估。微氣泡經(jīng)周圍循環(huán)進(jìn)入冠脈血管床,通過(guò)其產(chǎn)生的超聲回聲增強(qiáng)效應(yīng),顯示灌注的心肌[11]。MCE檢測(cè)時(shí),通過(guò)觀察病變血管有無(wú)血流灌注或聲學(xué)造影劑微泡是否在心肌內(nèi)異常停留來(lái)判斷是否出現(xiàn)無(wú)復(fù)流。研究表明,MCE通過(guò)超聲進(jìn)行檢測(cè),不能完整觀察到整個(gè)心肌(如左室外側(cè)壁),因此其在NR的診斷的使用中存在局限性。
3.4核素心肌灌注顯像(RMPI):因正常心肌細(xì)胞能選擇性攝取某些放射性顯像劑,而壞死心肌因無(wú)法正常攝取顯像劑而呈現(xiàn)缺損現(xiàn)象。RMPI通過(guò)利用心肌的該特性,因在心肌內(nèi)的顯像劑的量與心肌局部血流量呈現(xiàn)正相關(guān),因此能很好地反映心肌是否得到有效灌注。
3.5心肌核磁共振(CMR):CMR用來(lái)評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)、左室射血分?jǐn)?shù)等,且其診斷的準(zhǔn)確率也明顯高于其他方法。CMR通過(guò)注入造影劑后,梗死后損傷的局部心肌組織間隙出現(xiàn)造影劑滯留,導(dǎo)致無(wú)復(fù)流的區(qū)域因高密度的造影劑聚集呈現(xiàn)白色,從而直接分辨出無(wú)復(fù)流的區(qū)域[12]。
3.6冠脈多普勒血流導(dǎo)絲:通過(guò)采用冠脈多普勒血流導(dǎo)絲,進(jìn)行血管內(nèi)超聲檢查,測(cè)定平均及時(shí)相性冠脈血流速度和冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)指數(shù)。當(dāng)收縮期早期出現(xiàn)逆向血流、順向血流速度下降及舒張期血流速度迅速下降均與無(wú)復(fù)流現(xiàn)象密切相關(guān),其中收縮期逆血流有更高的敏感性和特異性。應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物激發(fā)冠脈反應(yīng)性充血,評(píng)估CFR指數(shù)(極量血流/基礎(chǔ)血流),若CFR指數(shù)下降,提示無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),與冠脈造影相比,冠脈內(nèi)導(dǎo)絲測(cè)定能更好地反映無(wú)復(fù)流的發(fā)生[13]。
3.7其他:如心肌閃爍掃描術(shù)、光學(xué)相關(guān)斷層顯影等也輔助無(wú)復(fù)流的診斷。采用多種方法綜合判斷可使心肌灌注評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性大大提高。
4.1藥物治療
4.1.1血管擴(kuò)張劑:包括硝酸甘油、硝普鈉、腺苷、非二氫砒啶類鈣離子拮抗劑、尼可地爾等。
硝普鈉可在細(xì)胞外代謝產(chǎn)生一氧化氮(NO),其可直接舒張阻力血管、抗炎及抑制血小板的聚集改善微循環(huán),降低無(wú)復(fù)流的發(fā)生。其半衰期短,對(duì)血壓影響小,相對(duì)安全。研究表明,冠脈內(nèi)給予硝普鈉后可改善TIMI血流分級(jí),對(duì)治療無(wú)復(fù)流發(fā)揮有效作用[14]。冠脈內(nèi)注射硝普鈉聯(lián)合替羅非班相比單用替羅非班,在改善心肌灌注和縮小梗死面積方面的效果更顯著。
尼可地爾是ATP敏感的鉀通道開(kāi)放劑,可激活鉀通道的開(kāi)放,抑制中性粒細(xì)胞的活化減輕炎性反應(yīng)、減輕心肌損傷程度,可使心肌微循環(huán)得到改善。研究表明,尼可地爾可顯著改善微循環(huán),降低心肌再灌注的損傷[15],術(shù)后給予尼可地爾可顯著降低再灌注損傷的發(fā)生率[16],并能減少M(fèi)ACE的發(fā)生。
腺苷通過(guò)抗血小板的激活、降低中性粒細(xì)胞的聚集,減低鈣超載及氧自由基的形成,可舒張血管,改善冠脈血流。研究表明,于冠脈注入腺苷,能明顯改善微循環(huán),使心肌得到有效灌注[17]。其雖可改善冠脈造影的血流分級(jí),但對(duì)減少M(fèi)ACE的發(fā)生無(wú)確切有利證據(jù)[18]。因此,是否需要預(yù)防性地使用腺苷仍存在爭(zhēng)議。
鈣通道阻滯劑可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)血管舒張,還可以選擇性阻斷鈣通道受體,防止鈣內(nèi)流,減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載,可以降低心率,常用的有維拉帕米和地爾硫卓。Abdelaziz[19]研究發(fā)現(xiàn),冠脈內(nèi)注射維拉帕米與硝普鈉相比,前者可明顯改善微循環(huán)、有利于心肌灌注和心功能的恢復(fù)。地爾硫卓也可明顯增加冠脈血流,減少TIMI血流分級(jí)及MACE的發(fā)生,但二者是否對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的改善起到積極作用仍存在爭(zhēng)議[20]。
山莨菪堿是M膽堿能受體拮抗劑,其可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)間的平衡;緩解微循環(huán)的痙攣、減少血栓的形成,保證冠脈灌注壓;預(yù)防細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致的再灌注心律失常,減少脂質(zhì)過(guò)氧化,降低缺血再灌注心肌腫脹,抑制心肌細(xì)胞凋亡。研究表明,其可改善AMI患者PCI術(shù)后血流分級(jí)且提高左室射血分?jǐn)?shù)[21],且劑量與效果呈正相關(guān)[22]。
4.1.2GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑-替羅非班:替羅非班能抑制血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受體,阻斷血栓形成的最終通路,起到強(qiáng)大的抗血栓作用;抑制血小板激活過(guò)程中釋放的炎性介質(zhì),改善炎性反應(yīng);增強(qiáng)NO的活性,改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。其抑制血小板的效果與劑量相平行,停藥后血小板可迅速恢復(fù)到基線水平,故不會(huì)增加出血時(shí)間的發(fā)生率。因其發(fā)揮作用為劑量依賴型,因此冠脈內(nèi)直接應(yīng)用可明顯改善TIMI血流分級(jí)和左室功能[23]。在冠脈內(nèi)注射替羅非班,同時(shí)聯(lián)合血栓抽吸技術(shù)可進(jìn)一步提高治療成功率,這也是目前唯一公認(rèn)并推薦的能降低NR的最有效的治療方法[24]。
4.1.3他汀類藥物:他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂、抑制血小板黏附、防止血栓形成及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能等多重作用。研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前給予他汀類降脂藥物的治療,PCI術(shù)后,患者的炎癥指標(biāo)的水平、心肌損傷標(biāo)志物、無(wú)復(fù)流的發(fā)生率均顯著低于未服用他汀類降脂藥物治療的患者[25]。
4.1.4其他:前列腺素E1也可通過(guò)抗血小板聚集、抗炎、緩解血管痙攣,降低無(wú)復(fù)流的發(fā)生[26]。靜脈應(yīng)用環(huán)孢霉素、腦鈉肽等也可減少改善心肌灌注。除此之外,中藥也可通過(guò)抗炎、清除氧自由基、抗血小板聚集、改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能,從而改善微循環(huán)[27]。
4.2非藥物治療
4.2.1血栓抽吸:在PCI過(guò)程中,容易因血栓脫落,栓子阻塞遠(yuǎn)端微血管,導(dǎo)致微循環(huán)障礙。血栓抽吸裝置能將栓子等移出血管外,有效防止遠(yuǎn)端血管床的阻塞。研究表明,PCI術(shù)中行血栓抽吸患者與單純行PCI的患者相比,前者療效顯著[28]。但有研究發(fā)現(xiàn),PCI聯(lián)合血栓抽吸與單純行PCI術(shù)后的全因死亡率、再梗死的風(fēng)險(xiǎn)等相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。這些結(jié)果表明,急診PCI無(wú)需常規(guī)進(jìn)行血栓抽吸,但對(duì)血栓負(fù)荷重者選擇性應(yīng)用可改善PCI術(shù)后的TIMI血流。
4.2.2遠(yuǎn)端保護(hù):遠(yuǎn)端保護(hù)定義為在PCI的操作過(guò)程中,在梗死相關(guān)動(dòng)脈的遠(yuǎn)端存放一個(gè)額外的機(jī)械性保護(hù)裝置,以防止操作過(guò)程中不可避免的栓子栓塞遠(yuǎn)端小血管,防止遠(yuǎn)端微循環(huán)的栓塞。研究發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)端保護(hù)裝置與單純的PCI相比,可明顯改善AMI患者的血流分級(jí),改善心功能[30]。Brennan等研究發(fā)現(xiàn),AMI患者同時(shí)應(yīng)用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置,雖然術(shù)后的血流灌注改善,但其主要心血管不良事件無(wú)明顯改善[31]。因此遠(yuǎn)端保護(hù)裝置對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的利弊仍存在爭(zhēng)議。
4.2.3缺血預(yù)適應(yīng)及后適應(yīng):研究表明,缺血預(yù)適應(yīng)是指多次短暫的心肌缺血后再迅速灌注可以激活內(nèi)在的保護(hù)裝置,不產(chǎn)生累積性的心肌損傷。缺血預(yù)適應(yīng)能夠降低梗死面積,改善微循環(huán),從而降低無(wú)復(fù)流現(xiàn)象[32]。缺血后適應(yīng)是指在心肌長(zhǎng)期缺血后的再灌注早期,通過(guò)反復(fù)短暫的缺血,期待發(fā)揮與缺血預(yù)適應(yīng)相同的效果。但相關(guān)研究表明,缺血后適應(yīng)并不能減少心?;颊咝募」K赖拿娣e[33]。
PCI為目前AMI治療的首選治療措施,但手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)NR可嚴(yán)重影響治療效果。因此明確NR的發(fā)病機(jī)制,早期識(shí)別和預(yù)防,及時(shí)治療,才能減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生,改善患者預(yù)后。但因其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,且目前的藥物治療的側(cè)重方面也有所不同,很難確定一種藥物適用于所有的患者,非藥物治療的措施效果也欠佳。因此,NR需要個(gè)體化的治療,多種藥物合用可能取得更理想的效果。目前傾向于冠脈內(nèi)使用替羅非班和血栓抽吸等聯(lián)合治療方案,但仍需要研究出更有效的治療手段,降低NR的發(fā)生,從而改善患者的預(yù)后。