曾祥雨，季 博，劉春梅

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種由免疫介導(dǎo)的血小板減少性、出血性疾病，但有文獻(xiàn)報(bào)道ITP患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的風(fēng)險(xiǎn)反而高于正常人群[1]。目前對(duì)于血栓的預(yù)防及治療尚未納入ITP診療指南，怎樣兼顧預(yù)防出血與抗凝治療仍是一大難題。本文對(duì)我院周?chē)懿】剖罩蔚?例ITP合并肺栓塞患者進(jìn)行回顧性報(bào)道，為此類(lèi)疾病的治療提供參考。

1 病歷摘要

患者男，29歲，因“胸部憋悶1 d”于2017年12月26日疑為“肺栓塞”收入我院周?chē)懿】?。既?年前因扭傷致左下肢粗腫、脹痛，于外院治療，當(dāng)時(shí)未行下肢靜脈彩超檢查，好轉(zhuǎn)后出院；6個(gè)月前因左踝處破潰于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行左下肢靜脈彩超檢查，診為“下肢深靜脈血栓形成”，后于我院周?chē)懿】谱≡褐委?，入院后查血小?PLT)：101×109/L，經(jīng)系統(tǒng)治療潰瘍愈合后出院。2017年12月25日患者突感胸部憋悶，臥床時(shí)憋悶感消失，活動(dòng)后加重，無(wú)肢體突發(fā)粗腫。門(mén)診行下肢靜脈彩超檢查，未見(jiàn)新發(fā)血栓。查體：體溫：36.2℃，脈搏：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：96/70 mmHg(1 mmHg=0.133 3 kPa)，血氧飽和度：90%。雙下肢皮色皮溫可，無(wú)明顯粗腫，腓腸肌松軟無(wú)擠壓痛。入院后急查心電圖、心臟彩超、肺動(dòng)脈CTA、血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、D-二聚體、心肌酶譜、BNP、肌鈣蛋白等。心電圖示：①竇性心動(dòng)過(guò)速；②V1 rSr＇s型，V3-4ST上抬；③SⅠ、QⅢ、TⅢ圖形改變。心臟彩超示：①右室擴(kuò)大；②三尖瓣中度關(guān)閉不全、輕度肺動(dòng)脈高壓；③左室收縮功能正常(符合肺動(dòng)脈血栓栓塞癥超聲改變)。肺動(dòng)脈CTA示：①雙側(cè)肺動(dòng)脈栓塞；②雙肺炎性反應(yīng)。附見(jiàn)：脂肪肝。APTT：68.6sec，D-二聚體：3.03 μg/ml，PLT：34×109/L，BNP：4 970.1 pg/ml，CK-MB：28 U/L，LDH：312 U/L。入院診斷：①肺栓塞；②下肢深靜脈血栓形成；③脂肪肝；④PLT減少癥。治療上予持續(xù)低流量吸氧，皮下注射低分子肝素，靜滴尿激酶及活血化瘀類(lèi)藥物。2017年12月27日查PLT：30×109/L，停用低分子肝素、尿激酶，改為口服利伐沙班，20 mg，1次/d以抗凝。經(jīng)血液科會(huì)診后完善相關(guān)檢查，并于2017年12月28日行骨髓穿刺+活檢術(shù)，骨髓分析結(jié)論：原發(fā)血小板減少癥。2017年12月29日復(fù)查下肢靜脈彩超檢查，發(fā)現(xiàn)右股淺、腘靜脈近端及右小腿肌間靜脈血栓形成，右腘靜脈遠(yuǎn)端、小腿深靜脈血流緩滯。2017年12月31日查PLT：26×109/L。根據(jù)血液科會(huì)診意見(jiàn)，予靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液40 mg，1次/d，連用4 d，皮下注射重組人血小板生成素注射液15 000 U，1次/d，連用9 d，并明確診斷：原發(fā)免疫性血小板減少癥。后PLT維持在39×109/L～55×109/L之間。期間復(fù)查彩超見(jiàn)右下肢深靜脈血栓逐漸向上蔓延至股總靜脈遠(yuǎn)端，2018年1月9日停用利伐沙班，改為靜脈滴注阿加曲班10 mg，1次/d。2018年1月11日復(fù)查肺動(dòng)脈CTA見(jiàn)雙側(cè)肺動(dòng)脈部分血管內(nèi)血栓較前減少。2018年1月19日復(fù)查彩超見(jiàn)右股淺靜脈近端血栓延伸至股總靜脈遠(yuǎn)端且多處與管壁游離，與患者溝通后行“下腔靜脈濾器置入術(shù)”，加用華法林鈉片2.5 mg，1次/d。2018年1月22日查APTT：106.0sec，停用阿加曲班，繼服華法林，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值最終將華法林調(diào)整至4.375 mg，1次/d，2018年2月2日國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值示：2.05。2018年2月22日復(fù)查彩超，見(jiàn)濾器位置良好，游離血栓消失，患者無(wú)明顯不適，行“下腔靜脈濾器取出術(shù)”后患者出院。出院后患者繼服華法林抗凝，定期門(mén)診復(fù)診，未見(jiàn)血栓進(jìn)一步發(fā)展。

2 討論

ITP作為一種常見(jiàn)的出血性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與PLT破壞增多、PLT生成減少相關(guān)。研究表明抗體介導(dǎo)的PLT破壞以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的PLT溶解可能是PLT破壞增多的主要原因；巨核細(xì)胞成熟障礙和巨核細(xì)胞凋亡異常則可能導(dǎo)致PLT生成減少[2]。

VTE包括肺栓塞和深靜脈血栓形成，年發(fā)病率為0.1%，美國(guó)每年約有60萬(wàn)人被診斷為深靜脈血栓形成，且在住院患者中肺栓塞致死率約為5%～10%[3]，嚴(yán)重威脅了患者的生命健康。早在1856年Virchow就提出了血栓形成的三大要素：血管內(nèi)皮損傷、血流狀態(tài)的改變、血液高凝。現(xiàn)代研究表明VTE是一種多基因多因素性疾病，凝血與纖溶的失衡會(huì)導(dǎo)致VTE的發(fā)生，其形成機(jī)制與炎性反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)有關(guān)。靜脈血栓雖然也包含PLT，但傳統(tǒng)理論認(rèn)為PLT在靜脈血栓形成的過(guò)程中并不占據(jù)重要地位，其對(duì)動(dòng)脈血栓形成的影響遠(yuǎn)大于靜脈血栓形成。但近年來(lái)也有研究發(fā)現(xiàn)PLT在靜脈血栓形成過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用，其主要媒介為PLT胞內(nèi)相關(guān)蛋白，通過(guò)增大PLT體積、促進(jìn)PLT活化聚集等誘導(dǎo)靜脈血栓形成，且PLT可通過(guò)其GP1bα受體、P選擇素和早期炎性反應(yīng)細(xì)胞共同促使白細(xì)胞募集及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成來(lái)誘發(fā)VTE[3]。

雖然ITP患者PLT數(shù)量減少，臨床表現(xiàn)多為出血癥狀，但有文獻(xiàn)報(bào)道ITP患者患有VTE的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群高出兩倍[4]。ITP患者血栓形成的機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：在正常的血液循環(huán)中，PLT只有少量被活化，多數(shù)是處于靜息狀態(tài)，但I(xiàn)TP患者因PLT-白細(xì)胞聚集，內(nèi)皮細(xì)胞受損激活抗PLT自身抗體，大量PLT活化，導(dǎo)致PLT微粒增多從而激活凝血瀑布，誘發(fā)血栓形成[5]。而PLT抗體異?；罨瑯涌梢栽斐蒔LT活化聚集，有研究推斷Anti-GPⅨ抗體在體內(nèi)可明顯導(dǎo)致PLT減少，同時(shí)可誘發(fā)肺部微血栓形成，在體外卻可引起PLT活化聚集；CD9抗體也可以誘導(dǎo)PLT減少并可能與肺部血栓形成相關(guān)；GPⅡb/Ⅲa抗體可使P選擇素分泌增加，從而促進(jìn)了PLT聚集[2]。以上這些PLT抗體的異常活化都可能與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。ITP患者的免疫力較正常人低下，因此更易受到細(xì)菌、病毒等感染，易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，且革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可引起組織因子、TNF、ⅠL-1b的釋放，革蘭陽(yáng)性菌可以產(chǎn)生細(xì)菌黏多糖直接激活Ⅻ因子，加速血液凝固[6]。ITP患者血栓形成的危險(xiǎn)因素包括手術(shù)、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高齡、肥胖、高血壓、既往血栓史和抗心磷脂綜合征等[7-8]，且經(jīng)過(guò)脾切除術(shù)、達(dá)那唑或丙種球蛋白等治療后也有血栓事件的發(fā)生[2]，這些與非ITP患者形成血栓的危險(xiǎn)因素大致相同。因此，無(wú)論患者是否患有ITP，當(dāng)存在以上危險(xiǎn)因素時(shí)都應(yīng)格外注意預(yù)防血栓形成。

本例患者通過(guò)監(jiān)測(cè)PLT計(jì)數(shù)、凝血及血栓情況，權(quán)衡抗凝與預(yù)防出血的相互關(guān)系，在治療上適當(dāng)采取提升PLT措施并及時(shí)對(duì)抗凝方案進(jìn)行了多次調(diào)整，這提示我們?cè)趯?duì)于ITP合并VTE患者的治療方案的制定上，醫(yī)者應(yīng)當(dāng)平衡血栓形成與PLT減少的矛盾，評(píng)判患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，尋求合適的抗凝方法，及時(shí)調(diào)整治療方案。目前ITP患者提升PLT的手段主要是減少PLT破壞及促進(jìn)PLT生成，多數(shù)ITP的治療如輸注PLT、切脾、應(yīng)用激素和丙種球蛋白等會(huì)加劇血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者發(fā)生肺栓塞入院前，因不了解自身病情，未進(jìn)行任何ITP的相關(guān)治療，住院期間患者PLT持續(xù)降低，因此使用地塞米松及重組人PLT生成素注射液以升高PLT，但PLT升高后發(fā)現(xiàn)血栓不斷向上蔓延，一方面佐證了血栓易發(fā)生于ITP患者治療過(guò)程中PLT上升階段[8]，另一方面也考慮大劑量使用糖皮質(zhì)激素會(huì)使血液呈高凝狀態(tài)[5]，誘發(fā)了血栓形成及發(fā)展而導(dǎo)致。所以，若患者無(wú)明顯出血傾向，應(yīng)將PLT計(jì)數(shù)提高到足以安全地給予抗凝劑使用水平后，停止相關(guān)ITP治療，給予充分抗凝并密切監(jiān)測(cè)PLT計(jì)數(shù)和凝血狀況，避免加劇出血風(fēng)險(xiǎn)及血栓進(jìn)一步發(fā)展。

華法林是一種香豆素類(lèi)抗凝藥物，通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶來(lái)阻斷有活性的還原型維生素K的形成，從而干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化和蛋白C、蛋白S的合成而起到抗凝作用。華法林作為一種應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)的口服抗凝藥物，臨床應(yīng)用十分廣泛，但華法林起效緩慢，且有治療個(gè)體差異大，易受其他藥物、食物影響及治療窗窄、需要定期監(jiān)測(cè)凝血狀況等缺點(diǎn)。2010年后利伐沙班、阿哌沙班等新型抗凝藥被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用，很大程度上解決了華法林的一些缺點(diǎn)，但新型抗凝藥對(duì)于中重肝腎功能損傷患者需要禁用或者調(diào)整劑量，而且沒(méi)有拮抗藥、沒(méi)有方便的監(jiān)測(cè)血藥濃度的手段限制了它們的作用范圍[9]，對(duì)于復(fù)雜病情引起的靜脈血栓形成的抗凝作用還有待進(jìn)一步的臨床研究。通過(guò)本例患者證明華法林在病情復(fù)雜、需要多次調(diào)整抗凝方案時(shí)仍發(fā)揮巨大作用，因此華法林在抗凝血臨床治療中依然無(wú)法被新型抗凝藥物完全替代。