肇麗梅

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽(yáng) 110004）

1 個(gè)體化用藥背景

隨著臨床治療從經(jīng)驗(yàn)治療向精準(zhǔn)治療的發(fā)展，作為臨床治療重要手段之一的藥物治療備受關(guān)注，如何個(gè)體化用藥已成為臨床和藥學(xué)亟待解決的問(wèn)題，也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。臨床個(gè)體化用藥是指依據(jù)病人的病理生理特點(diǎn)、遺傳因素、環(huán)境因素等，制定適合病人個(gè)體的給藥方案，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥，旨在保障患者用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì)。

目前在藥學(xué)技術(shù)層面，藥物基因檢測(cè)和體內(nèi)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)是臨床藥物個(gè)體化治療的重要輔助手段，已有相關(guān)指南和共識(shí)的發(fā)布。藥物基因檢測(cè)是通過(guò)檢測(cè)藥物不良反應(yīng)與藥效作用靶點(diǎn)、藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因變異，篩選敏感的用藥人群；治療藥物監(jiān)測(cè)是監(jiān)測(cè)病人服藥后體內(nèi)藥物濃度，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)原理制定（推薦）給藥劑量，亦可根據(jù)體內(nèi)藥物濃度判定病人用藥的依從性及不良反應(yīng)。藥物基因檢測(cè)與治療藥物監(jiān)測(cè)的結(jié)果不是相互獨(dú)立的指標(biāo)，在臨床用藥中通常需要根據(jù)病人的臨床指征聯(lián)合進(jìn)行判斷。用藥前的基因檢測(cè)及用藥后的治療藥物濃度監(jiān)測(cè)在個(gè)體化用藥中起到重要作用，而臨床藥師對(duì)于檢測(cè)結(jié)果的解讀及治療方案的意見(jiàn)是不可忽視的藥學(xué)服務(wù)。

關(guān)于個(gè)體化用藥從國(guó)家層面已經(jīng)推進(jìn)實(shí)施了多年，但發(fā)展不盡人意。近年來(lái)隨著國(guó)家對(duì)用藥安全的重視，民眾對(duì)用藥有效性、安全性需求的提升，個(gè)體化藥物治療發(fā)展迅速，但仍存在不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展不平衡的現(xiàn)狀。2018年中國(guó)醫(yī)院治療藥物監(jiān)測(cè)開(kāi)展?fàn)顩r調(diào)查結(jié)果顯示，在已開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中存在不同程度的治療藥物監(jiān)測(cè)管理、質(zhì)控、結(jié)果解讀及個(gè)體化方案制定等問(wèn)題。因此為實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化用藥，亟待建立基于醫(yī)藥聯(lián)合的規(guī)范化、合理化的藥學(xué)技術(shù)及臨床藥學(xué)服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)模式。

2 個(gè)體化用藥熱點(diǎn)及難點(diǎn)

目前臨床藥物個(gè)體化治療面臨的2個(gè)主要問(wèn)題：1）如何篩選敏感用藥人群？ 2）如何實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療？針對(duì)上述問(wèn)題從基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)踐已有眾多研究結(jié)果發(fā)表，而且隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，基礎(chǔ)研究的成果在逐步走向臨床，已初步形成了以臨床問(wèn)題為導(dǎo)向的研究模式，即從臨床問(wèn)題出發(fā)進(jìn)行基礎(chǔ)研究，再回歸臨床的閉環(huán)。但在良好的研究框架下，臨床實(shí)踐仍然存在著需要臨床和藥學(xué)共同解決的問(wèn)題。首先關(guān)于篩選敏感的用藥人群，目前已有大量關(guān)于藥物基因檢測(cè)的試劑盒上市，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展了基因檢測(cè)項(xiàng)目，但檢測(cè)的靶基因多為國(guó)外相關(guān)指南推薦的基因，缺乏基于國(guó)內(nèi)人群的大數(shù)據(jù)驗(yàn)證，導(dǎo)致了所報(bào)告的檢測(cè)結(jié)果與臨床治療產(chǎn)生偏移，不能達(dá)到指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥的目的。例如臨床常用的抗血小板藥物氯吡格雷，需檢測(cè)CYP2C19基因，建議雜合突變者需調(diào)整劑量，但臨床實(shí)際用藥中，雜合突變者按照正常給藥劑量仍可獲得良好的治療效果。另外，藥物療效的影響往往是多基因作用的結(jié)果，單基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)于個(gè)體化用藥的貢獻(xiàn)尚需商榷；治療藥物監(jiān)測(cè)同樣存在這樣的問(wèn)題，即缺乏基于多中心、大數(shù)據(jù)的中國(guó)人有效藥物濃度范圍，目前多采用國(guó)外已有的標(biāo)準(zhǔn)，往往出現(xiàn)一種藥物多個(gè)有效濃度范圍的情況。

3 個(gè)體化用藥研究技術(shù)

個(gè)體化用藥研究技術(shù)分為2個(gè)方面，即檢測(cè)技術(shù)和臨床服務(wù)。檢測(cè)技術(shù)近年來(lái)發(fā)展很快：1）高通量測(cè)序技術(shù)的普及，使基因檢測(cè)的準(zhǔn)確性、覆蓋性得到了很大提升，可以更好地解釋個(gè)體間疾病的差異，提升了檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)意義；2）液體活檢技術(shù)也是逐漸在普及的臨床檢測(cè)新技術(shù)，尤其在腫瘤領(lǐng)域的作用正在凸顯，該技術(shù)對(duì)病人用藥療效、預(yù)后及耐藥等方面有良好的指導(dǎo)作用；3）組學(xué)技術(shù)在臨床檢測(cè)中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注，相對(duì)于單組學(xué)結(jié)果，多組學(xué)結(jié)果的整合應(yīng)用為個(gè)體化用藥提供了新的模式；4）分子影像技術(shù)也正在走向臨床，用于藥動(dòng)學(xué)研究和組織器官的暴露量檢測(cè)，使靶器官藥物檢測(cè)成為可能。

臨床服務(wù)層面主要為檢測(cè)結(jié)果的解讀和治療方案的制定，基于群體藥動(dòng)學(xué)的模型建立、基于生理模型的劑量模型建立、整合多因素的劑量模型建立等，更好地模擬藥物體內(nèi)過(guò)程，推薦藥物劑量，制定適宜的給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療。

4 未來(lái)個(gè)體化藥物治療研究建議

隨著生物藥尤其是單克隆抗體在臨床的廣泛應(yīng)用，該類藥物的個(gè)體化用藥已成為關(guān)注的重點(diǎn)。關(guān)于生物藥物的臨床應(yīng)用國(guó)家和學(xué)會(huì)層面出臺(tái)了相關(guān)的管理規(guī)定、技術(shù)指南和專家共識(shí)等，但臨床有效性、安全性數(shù)據(jù)仍較少，為該類藥物的個(gè)體化治療提出了新的挑戰(zhàn)。除單藥治療外，生物藥與化藥、生物藥與中藥等的聯(lián)合用藥情況在臨床應(yīng)用中逐漸增多，其藥物相互作用導(dǎo)致的療效及安全性問(wèn)題、作用機(jī)制等研究具有理論意義和臨床意義。

關(guān)于個(gè)體化藥物治療，醫(yī)藥的多學(xué)科診療模式已初步形成，但如何結(jié)合病人的臨床指征解讀基因檢測(cè)、治療藥物濃度結(jié)果，確定安全有效的劑量還有很長(zhǎng)的路要走。目前相關(guān)的研究多為單中心，數(shù)據(jù)量少，結(jié)果缺乏驗(yàn)證。亟待建立基于多中心、大數(shù)據(jù)的基因檢測(cè)和治療藥物監(jiān)測(cè)研究，以獲得中國(guó)人群的靶基因和有效藥物濃度范圍；整合多因素（包括病人生理病理因素、靶基因、體內(nèi)暴露量等）建立不同藥物的個(gè)體化用藥方案，制定推薦模式。

5 本期相關(guān)文章點(diǎn)評(píng)

5.1 主要內(nèi)容

《臨床藥物個(gè)體化治療技術(shù)進(jìn)展與展望》一文，以目前常規(guī)監(jiān)測(cè)的抗菌藥物、免疫抑制藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物等為例，分析了目前治療藥物監(jiān)測(cè)所采用的色譜法、免疫法等的應(yīng)用，以及在上述方法基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的智能化技術(shù)等。該文強(qiáng)調(diào)了治療藥物監(jiān)測(cè)的質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)化，并對(duì)抗腫瘤靶向藥物及抗體藥物臨床監(jiān)測(cè)提出了建議；在基因檢測(cè)方面，以抗血小板藥物氯吡格雷為例，描述了基因檢測(cè)在臨床用藥中的應(yīng)用。文章最后對(duì)潛在的新技術(shù)在個(gè)體化治療中的應(yīng)用進(jìn)行了展望。

《基于最大后驗(yàn)貝葉斯法的個(gè)體化用藥研究進(jìn)展》一文，首先講解了最大后驗(yàn)貝葉斯法（簡(jiǎn)稱MAPB 法）原理，在此基礎(chǔ)上綜述了MAPB 法在抗感染藥物、免疫抑制劑、抗凝藥、抗腫瘤藥等領(lǐng)域個(gè)體化藥物治療中的應(yīng)用，并列舉各領(lǐng)域的具體藥物及臨床實(shí)踐?？紤]MAPB 法的復(fù)雜性及臨床的實(shí)際需求，對(duì)基于MAPB 法的臨床輔助決策系統(tǒng)進(jìn)行了介紹，并對(duì)該方法的應(yīng)用現(xiàn)狀及未來(lái)的發(fā)展進(jìn)行了分析。

《抗凝藥物的臨床個(gè)體化應(yīng)用》一文，從臨床抗凝藥物使用中存在的問(wèn)題出發(fā)，針對(duì)抗凝藥物品種多、影響因素復(fù)雜、不良反應(yīng)率高、患者依從性差等導(dǎo)致療效及安全性的問(wèn)題，分析了不同類別抗凝藥的特點(diǎn)，病人生理病理狀態(tài)、遺傳因素等的影響，目前的個(gè)體化用藥現(xiàn)狀及模式，旨在建立規(guī)范化的抗凝治療模式。

《基于群體藥動(dòng)學(xué)的環(huán)孢素A個(gè)體化給藥研究進(jìn)展》一文，針對(duì)環(huán)孢素A 臨床應(yīng)用廣，治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，影響因素多及需要個(gè)體化給藥的特點(diǎn)，綜述環(huán)孢素A 的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及群體藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展，分析歸納影響環(huán)孢素A 藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的可能因素，為臨床制定環(huán)孢素A個(gè)體化用藥方案提供參考。

5.2 主要特點(diǎn)

本期的4 篇臨床個(gè)體化用藥相關(guān)文章，分別從個(gè)體化藥物治療技術(shù)進(jìn)展、群體藥動(dòng)學(xué)研究方法、常見(jiàn)藥物的個(gè)體化治療實(shí)踐等方面，對(duì)個(gè)體化藥物治療進(jìn)行了綜述。《臨床藥物個(gè)體化治療技術(shù)進(jìn)展與展望》一文，重點(diǎn)闡述了治療藥物監(jiān)測(cè)和基因?qū)虻膫€(gè)體化藥物技術(shù)/ 方法及新技術(shù)的應(yīng)用?！痘谧畲蠛篁?yàn)貝葉斯法的個(gè)體化用藥研究進(jìn)展》一文側(cè)重MAPB 法在臨床應(yīng)用及實(shí)踐；《抗凝藥物的臨床個(gè)體化應(yīng)用》和《基于群體藥動(dòng)學(xué)的環(huán)孢素A個(gè)體化給藥研究進(jìn)展》2 篇文章，針對(duì)臨床應(yīng)用較廣泛、有代表性的抗凝藥物和免疫抑制劑個(gè)體化藥物治療，分別從藥物特點(diǎn)、病人因素等方面，對(duì)藥物的個(gè)體化治療進(jìn)行了展示。

5.3 意義及啟示

本期的4 篇文章從臨床個(gè)體化藥物治療發(fā)展、技術(shù)與方法、常見(jiàn)藥物的臨床個(gè)體化應(yīng)用及展望不同方面，系統(tǒng)地綜述了臨床個(gè)體化藥物治療的現(xiàn)狀及發(fā)展。個(gè)體化藥物治療雖然基于臨床，但對(duì)基礎(chǔ)科研和新藥研究均有指導(dǎo)意義。臨床藥物基因組學(xué)檢測(cè)，在指導(dǎo)臨床用藥的同時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)靶基因與病人用藥后療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性，從而延伸用于基礎(chǔ)研究，例如研究其是否為潛在的藥物靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)作用等，在指導(dǎo)臨床應(yīng)用的同時(shí)，指導(dǎo)新藥的研發(fā)。治療藥物監(jiān)測(cè)，單獨(dú)或聯(lián)合基因檢測(cè)、病人臨床因素等，可多指標(biāo)指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥。