嚴(yán)同

成都市第三人民醫(yī)院肥胖與代謝性疾病中心，成都 610031

1 氟伐他汀的代謝通路

氟伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，用于治療高膽固醇血癥（Hypercholesterolemia）。它是兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，其中3R，5S-氟伐他汀的活性是3S，5R-氟伐他汀的30倍［1］。肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)通常是系統(tǒng)清除藥物速率的決定性程序。因此，預(yù)測(cè)攝取清除率和確定單個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)肝臟整體攝取的貢獻(xiàn)的能力對(duì)于評(píng)估與藥物-藥物相互作用和藥物遺傳學(xué)相關(guān)的潛在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)變異性至關(guān)重要。氟伐他汀主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶2C9亞型（CYP2C9）進(jìn)行最主要的代謝［2,3］。此外，氟伐他汀也通過(guò)CYP3A4、CYP2C8代謝，也可能包括CYP2D6和CYP1A1兩個(gè)代謝途徑［2］。

1.1 氟伐他汀與CYP2C9細(xì)胞色素P450蛋白是單加氧酶，可催化涉及藥物代謝和膽固醇、類固醇和其他脂質(zhì)合成的許多反應(yīng)。該蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其表達(dá)由糖皮質(zhì)激素和一些藥理學(xué)試劑誘導(dǎo)。該酶參與了目前使用的大約一半藥物的代謝，包括對(duì)乙酰氨基酚、可待因、環(huán)孢菌素A、紅霉素和氯喹等。該酶還代謝某些類固醇和致癌物。CYP2C9基因編碼酶為細(xì)胞色素P450超家族的成員。

他汀類藥物在人體內(nèi)的主要代謝途徑不同，氟伐他汀主要由CYP2C9通過(guò)肝轉(zhuǎn)化而代謝，由于氟伐他汀通過(guò)CYP2C9的特定代謝途徑，與其他HMG-CoA還原酶抑制劑相比，氟伐他汀僅輕度易受藥物相互作用的不良影響，并且不易發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用［3］。更重要的是，已顯示出化學(xué)抑制特定CYP亞型的酶活性可提高相應(yīng)他汀類藥物活性形式的血漿濃度［3］。以活性形式口服的氟伐他汀約有60%通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝為無(wú)活性形式。體內(nèi)研究表明，CYP2C9同工型的相對(duì)貢獻(xiàn)超過(guò)80%［4］。CYP2C9專門生成2種主要代謝物-6-羥基和N-去異丙基氟伐他汀，而第三個(gè)已知的代謝物-5-羥基氟伐他汀是通過(guò)涉及CYP2C9、CYP3A4、CYP2C8和CYP2D6的多種途徑形成的。

1.2 氟伐他汀與CYP3A4氟伐他汀的降血脂功效不依賴于CYP3A4途徑，CYP3A4是個(gè)體對(duì)其他他汀類藥物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他?。┓磻?yīng)差異的遺傳決定因素。CYP3A4基因編碼酶也為細(xì)胞色素P450超家族的成員，該基因是染色體7q21.1上細(xì)胞色素P450基因簇的一部分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，氟伐他汀可抑制CYP3A4活性，且呈濃度依賴性。氟伐他汀可進(jìn)而抑制CYP3A4介導(dǎo)的雷格列奈在小腸或肝臟中的代謝，因此，同時(shí)使用雷格列奈和氟伐他汀可能需要密切監(jiān)測(cè)潛在的藥物相互作用［5］。

2 氟伐他汀為多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物

氟伐他汀還是幾種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（Organic Anion Transporting Polypeptides,OATP）1B1、1B3、2B1，乳腺癌抗性蛋白（Breast Cancer Resistance Protein），多 藥耐藥相關(guān)蛋白（Multidrug Resistance-associated Protein）［2］，和鈉依賴性?；悄懰猁}共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（Sodium-dependent Taurocholate Cotransporting Polypeptide,NTCP）［6-10］。

2.1 氟伐他汀與OATP1B1他汀類藥物顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平（≤50%）與大幅度降低心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但由于潛在不良反應(yīng)的增加而使其臨床應(yīng)用受到限制。SLCO1B1基因編碼的OATP1b1是細(xì)胞攝取他汀類藥物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，尤其是氟伐他汀。SLCO1B1基因變異可能影響氟伐他汀等他汀類藥物的生物利用度，因而可能影響其藥物療效和潛在的不良反應(yīng)。Philippe Couvert等人的研究證實(shí)了OATP1B1與氟伐他汀的藥理作用和藥效有關(guān)，由c463C＞A多態(tài)性的存在所區(qū)別的常見*14等位基因與氟伐他汀降脂效果增強(qiáng)有關(guān)。其中，由于連鎖不平衡，除了野生型等位基因（*1a）外，研究者只檢測(cè)到SLCO1B1的4個(gè)等位基因（*1b、*5、*14和*15）。C463A基因型與對(duì)應(yīng)于*14等位基因的c.388G顯著相關(guān)（P=0.005），與治療后的平均LDL-C值顯著相關(guān)（P=0.000 5）。與雜合子C/A患者（-36.2%，126 mg/d1，n=111）和純合子A/A（-41%，115 mg/d1；n=15）相比，純合子C/A基因型294例（n=294）LDL-C降低較少，治療后LDL-C水平（-31.5%，138 mg/dl）明顯升高（P＜0.01）［11］。

2.2 氟伐他汀與NTCPYi-an Bi等［12］的研究利用基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞模型，研究了氟伐他汀等他汀類藥物與NTCP的相互作用。此外，還利用體外肝細(xì)胞模型評(píng)估了NTCP的攝取清除率和NTCP對(duì)肝臟整體攝取的貢獻(xiàn)。然后利用靶向蛋白組學(xué)定量方法檢測(cè)NTCP蛋白的表達(dá)，以證實(shí)NTCP在肝細(xì)胞懸液和培養(yǎng)模型中的表達(dá)及其穩(wěn)定性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NTCP介導(dǎo)的攝取對(duì)氟伐他汀等三種他汀類藥物的肝細(xì)胞主動(dòng)攝取均有顯著的促進(jìn)作用。然而，NTCP介導(dǎo)的攝取對(duì)整個(gè)主動(dòng)肝攝取的貢獻(xiàn)是復(fù)合依賴性的，從24%～45%不等［12］。Rick Greupink等［13］研究表明，氟伐他汀確實(shí)是一種NTCP底物，是一種有效的NTC競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。然而，隨后的研究表明，在臨床相關(guān)的血漿濃度下，NTCP對(duì)人肝細(xì)胞的整體蓄積貢獻(xiàn)很小。因此，在正常情況下，NTCP介導(dǎo)的藥物攝取似乎不是一個(gè)重要的肝細(xì)胞攝取途徑。

3 氟伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)與基因多態(tài)性

氟伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)存在較高的個(gè)體差異。功能降低的CYP2C9*3（c.1075A＞C,p.Ile359Leu,rs1057910）等位基因與兩種氟伐他汀對(duì)映體的血漿濃度顯著升高有關(guān)［14］。此外，功能降低的ABCG2c.421C＞A（p.Gln141Lys,rs2231142）變 異與消旋氟伐他汀的血漿濃度顯著升高相關(guān)［15］。另一方面，功能降低的SLCO1B1 c.521T＞C（p.Val174Ala，rs4149056）變體和ABCB1 c.1236T-c.2677T-c.3435T單倍型未影響氟伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)［16,17］。

以往研究未評(píng)估多種基因變異對(duì)氟伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的綜合影響，P?ivi Hirvensalo等［18］研究通過(guò)對(duì)200名健康志愿者口服40 mg外消旋氟伐他汀后確定了3R，5S-氟伐他汀和3S，5R-氟伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)，研究者還使用大規(guī)模平行測(cè)序技術(shù)對(duì)379個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)基因進(jìn)行了完整測(cè)序。研究發(fā)現(xiàn)，在200名健康志愿者中，血漿濃度-時(shí)間曲線下3R，5S-氟伐他汀和3S，5R-氟伐他汀從0 h到無(wú)窮大（AUC0-∞）的變化分別為16倍和19倍。CYP2C9基因上游的一個(gè)單核苷酸變異（SNV）rs77760615與這兩種氟伐他汀對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)之間存在最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。每多一個(gè)變異等位基因的拷貝，3R,5S-氟伐他汀的AUC0-∞增加70%（P=2.16×10-10），而3S,5R-氟伐他汀的AUC0-∞增加89%（P=2.93×10-11）。在對(duì)該變體進(jìn)行調(diào)整后，一個(gè)內(nèi)含子SLCO1B1變體rs58310495上，每多一個(gè)變異等位基因的拷貝，3R,5S-氟伐他汀的AUC0-∞增 加34%（P=3.07×10-10）。在3S，5R-氟伐他汀的AUC0-∞方面，沒有其他變異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著相關(guān)。研究中的遺傳變異對(duì)氟伐他汀對(duì)映體的血漿峰值濃度（Cmax）或消除半衰期（t?）均無(wú)明顯影響。

4 總結(jié)與展望

與其他他汀類藥物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀等）在人體內(nèi)的主要代謝途徑不同，氟伐他汀主要由CYP2C9通過(guò)肝轉(zhuǎn)化而代謝。而CYP2C9的遺傳變異顯著影響氟伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)。此外，SLCO1B1基因編碼的OATP1b1是細(xì)胞攝取他汀類藥物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，尤其是氟伐他汀。而SLCO1B1基因型對(duì)活性3R，5S-氟伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)具有對(duì)映體特異性作用。但是，在體外OATP1B1的吸收中，對(duì)映體之間沒有觀察到明顯差異?；蛐驮u(píng)分可預(yù)測(cè)CYP2C9和SLCO1B1變體的組合如何影響3R，5S-氟伐他汀的暴露并有助于預(yù)測(cè)肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)。上述評(píng)估多種基因變異對(duì)氟伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)綜合影響的研究?jī)H來(lái)自于小樣本量的歐洲地區(qū)列隊(duì)研究。未來(lái)，加入亞洲族群的更大樣本量研究將有助于探討遺傳變異影響氟伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異，進(jìn)而指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥。