秦博，陳誠(chéng)，黃銀，閻鴻焰，張靈，楊勇

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 611731；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072)

乳腺炎常發(fā)生于哺乳期婦女，往往需要使用藥物治療。哺乳期藥物安全性信息有限[1]，患者常常因?yàn)閾?dān)心服藥后哺乳對(duì)嬰兒造成不良影響，拒絕用藥而耽誤病情，或者因?yàn)橛盟幎x擇延遲哺乳甚至停止哺乳[2]，常為嬰兒帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)。母乳喂養(yǎng)的益處應(yīng)該與母體對(duì)藥物的需求綜合進(jìn)行考慮[3]。藥物治療的影響很多時(shí)候遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于疾病對(duì)母體和嬰兒的影響，在控制母體病情的條件下進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，不僅能減少嬰兒患病率[4]，也能降低母親罹患各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1 概述

哺乳期婦女乳腺炎發(fā)生率3%～33%[6-7]，以初產(chǎn)婦較為多見(jiàn)。哺乳期乳腺炎可以發(fā)生在哺乳期任一階段，最常見(jiàn)于產(chǎn)后前3個(gè)月，發(fā)病高峰多出現(xiàn)在新生兒娩出后3～4周。臨床表現(xiàn)多見(jiàn)發(fā)熱，單側(cè)乳房皮膚紅腫、脹痛等。其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能由乳汁淤積、乳頭皸裂、細(xì)菌經(jīng)乳頭裂口感染所致，但現(xiàn)在也認(rèn)為可能與自身的炎癥性反應(yīng)信號(hào)免疫通路有關(guān)。乳腺炎早期癥狀輕者可以選擇在哺乳前熱敷，排空乳汁后進(jìn)行局部冷敷[8]，幫助局部血運(yùn)循環(huán)和清除壞死物質(zhì)，盡管目前認(rèn)為，哺乳期乳腺炎的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)由感染性疾病向炎癥性疾病轉(zhuǎn)換，但是抗菌藥物仍是主要的治療藥物。尤其當(dāng)患者伴有明顯感染癥狀或炎癥指標(biāo)異常時(shí)，需要及時(shí)使用抗菌藥物。早期的排空乳汁可以明顯緩解病情，但是病程超過(guò)1 d者常合并細(xì)菌感染，如果未及時(shí)治療，可導(dǎo)致病情進(jìn)展，形成局部的膿腫，只能通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行切開(kāi)引流，給患者造成不必要的痛苦，因此發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染時(shí)盡早使用抗菌藥物是非常必要的。

2 哺乳期乳腺炎患者用藥原則

哺乳期乳腺炎患者用藥原則包括：①依據(jù)患者病情決定是否用藥；②早期輕癥患者可以選擇物理治療或局部外用藥物；③細(xì)菌感染者宜盡早全身使用抗菌藥物，避免乳腺膿腫的形成；④選擇安全性高、半衰期短、乳汁中濃度低的普通劑型，盡量避免使用緩控釋制劑；⑤為了避免嬰兒接觸到母乳中的藥物，建議在哺乳后或睡前服藥[9]。對(duì)于需要暫停哺乳的藥物，需要等待5～6個(gè)半衰期的藥物消除時(shí)間，同時(shí)即使安全的藥物也需要盡量避免在母體血藥濃度高峰期哺乳；⑥乳母使用安全性不明的藥物后，需要暫停哺乳，同時(shí)換用更安全的替代藥物；⑦胃腸功能較差的早產(chǎn)兒、新生兒和患病兒童，用藥風(fēng)險(xiǎn)通常更高，>6個(gè)月的嬰兒則很少出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 哺乳期乳腺炎用藥安全性評(píng)價(jià)

哺乳期用藥安全性要求比妊娠期更高，雖然大多數(shù)的藥物都會(huì)不同程度地分泌入乳汁，但轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁中的量非常低[10]。Hale博士按照藥物在哺乳期的安全性將其分為L(zhǎng)1～L5五個(gè)等級(jí)，L1級(jí)藥物使用最安全，L5級(jí)則禁止在哺乳期使用。評(píng)估藥物在哺乳期使用的安全性主要依據(jù)為Hale博士哺乳期危險(xiǎn)的等級(jí)、e-lactancia分級(jí)、藥物說(shuō)明書(shū)等，同時(shí)也需要參考藥物與哺乳數(shù)據(jù)庫(kù)(LactMed)、世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(American Academy of Pediatrics,AAP)的推薦。藥物是否進(jìn)入乳汁常常取決于藥物本身的性質(zhì)和母體的血藥濃度、乳腺血流量等。分子質(zhì)量小、蛋白結(jié)合率低、脂溶性低的藥物更容易進(jìn)入乳汁中，常用于評(píng)價(jià)藥物進(jìn)入乳汁中劑量的指標(biāo)包括相對(duì)嬰兒劑量和乳汁/血漿比值。乳汁中藥物的達(dá)峰時(shí)間一般比血漿晚30～120 min，且乳汁中藥物消除較慢，隨血中藥物消除而逐漸消除，多數(shù)藥物在5～6個(gè)半衰期后幾乎完全從體內(nèi)消除。但是當(dāng)母親使用了可能影響嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的藥物時(shí)，則應(yīng)該延長(zhǎng)暫停哺乳的時(shí)間。藥物進(jìn)入乳汁后需要經(jīng)過(guò)嬰兒消化道的吸收，才能進(jìn)入嬰兒體內(nèi)。許多藥物雖然在乳汁中有一定濃度，但是由于其在胃腸道不吸收或者不穩(wěn)定，容易被破壞，藥物不容易通過(guò)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，同時(shí)首關(guān)效應(yīng)也會(huì)影響藥物進(jìn)入嬰兒的劑量。需要注意的是乳腺炎可能破壞乳腺相鄰上皮細(xì)胞間的緊密連接，導(dǎo)致進(jìn)入乳汁中的藥量增加[11]。

4 哺乳期乳腺炎患者的治療與哺乳

目前認(rèn)為，哺乳期乳腺炎患者乳汁中可以培養(yǎng)出致病菌，但這不會(huì)引起嬰兒的感染風(fēng)險(xiǎn)增加，母乳喂養(yǎng)的益處大于風(fēng)險(xiǎn)。急性乳腺炎早期，繼續(xù)母乳喂養(yǎng)有助于排除淤積的乳汁，減輕局部癥狀，有利于疾病治療。出現(xiàn)乳腺膿腫或破潰后，患側(cè)不再哺乳，并且需要定期排空患側(cè)乳汁，保持乳腺導(dǎo)管的通暢，此時(shí)可用健側(cè)乳房哺乳。如果感染進(jìn)一步加重，出現(xiàn)乳腺膿腫并切開(kāi)引流或發(fā)生乳瘺時(shí)需要使用回奶藥物，完全停止哺乳。

哺乳期乳腺炎常見(jiàn)的用藥包括對(duì)癥治療、抗菌藥物和一些中藥的內(nèi)服外用等。出于安全性考慮，哺乳期避免使用非必要的用藥，對(duì)于早期由乳汁淤積引起的非感染性炎癥，可以采用排空乳汁、局部熱敷與按摩等物理治療。當(dāng)病情進(jìn)展需要用藥時(shí)，可以選擇較安全的給藥方式，如在沒(méi)有皮膚破潰或乳頭皸裂時(shí)，地塞米松或硫酸鎂局部濕敷，可以促進(jìn)局部炎癥的恢復(fù)。哺乳期感染性乳腺炎常見(jiàn)感染細(xì)菌為革蘭陽(yáng)性球菌，以金黃色葡萄球菌最為常見(jiàn)[12]。金黃色葡萄球菌是一種化膿性細(xì)菌，若不及時(shí)治療可能引起局部的膿腫形成，甚至造成不可逆的損傷。針對(duì)炎癥指標(biāo)升高的感染性乳腺炎，需要及時(shí)使用抗菌藥物。

4.1局部用藥 乳腺炎早期的局部炎癥癥狀可以通過(guò)外用硫酸鎂或地塞米松緩解。硫酸鎂的高滲透性及擴(kuò)張外周血管作用，能促進(jìn)炎癥的恢復(fù)，消除局部腫脹。地塞米松抗炎作用強(qiáng)大，對(duì)炎癥的各個(gè)階段均有效。乳腺炎早期，地塞米松通過(guò)增加血管緊張性、降低毛細(xì)血管通透性，減輕炎癥部位的滲出和水腫，同時(shí)抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，減少炎癥因子釋放，改善炎癥癥狀。乳腺炎后期，該藥能抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，減少炎癥的粘連及瘢痕。地塞米松用于局部外敷能減輕局部組織的水腫和炎癥癥狀，有利于乳汁的排出，治療效果優(yōu)于硫酸鎂外敷。據(jù)報(bào)道，1例哺乳期母親一直使用局部激素治療乳頭疼痛，其2個(gè)月大的乳兒出現(xiàn)了QT間期延長(zhǎng)、庫(kù)欣樣外觀、嚴(yán)重高血壓、生長(zhǎng)遲緩和電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，同時(shí)嬰兒下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA )受到了顯著的抑制[13]。由于母乳喂養(yǎng)時(shí)嬰兒可直接接觸乳房上涂抹的激素，因此為了避免嬰兒直接接觸導(dǎo)致不良反應(yīng)，乳房盡量避免外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，但可以選擇效力較低的糖皮質(zhì)激素(如氫化可的松和曲安奈德)[14-15]。為了乳兒的安全，仍需要避免直接接觸，哺乳前將殘留藥物清洗干凈。

4.2解熱鎮(zhèn)痛藥的使用 哺乳期乳腺炎伴發(fā)熱、疼痛者常用的解熱鎮(zhèn)痛藥包括布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚，二者均為L(zhǎng)1級(jí)哺乳期用藥。對(duì)乙酰氨基酚的半衰期為2 h，藥物從乳汁中的分泌量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于臨床治療水平，成人單次使用1000 mg，乳汁中的平均含量只有6.1 mg·L-1，遠(yuǎn)低于兒科的臨床治療劑量，認(rèn)為其在哺乳期使用較安全；布洛芬在哺乳期的安全性數(shù)據(jù)較多，退熱作用比對(duì)乙酰氨基酚起效快，且后者抗炎作用弱，其半衰期短，99%的蛋白結(jié)合率使其分泌入乳汁中的量非常少，美國(guó)LactMed數(shù)據(jù)庫(kù)中推薦將布洛芬作為哺乳期首選的非甾體抗炎藥。哺乳期母親每次服用布洛芬400 mg，每天4次，母乳中布洛芬不能測(cè)出[16]。國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)中布洛芬禁用于哺乳期，用藥之前應(yīng)該獲得患者知情同意。以上兩藥均沒(méi)有哺乳期母親用藥后，乳兒發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道，用藥期間均可以繼續(xù)哺乳，但是建議避開(kāi)乳汁濃度高峰期，并在哺乳后注意監(jiān)測(cè)嬰兒嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。

4.3抗感染治療

4.3.1無(wú)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)危險(xiǎn)因素的輕癥感染 哺乳期感染性乳腺炎的細(xì)菌藥敏試驗(yàn)提示培養(yǎng)出的大多數(shù)細(xì)菌對(duì)青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥率較高，對(duì)于輕癥感染的患者可予以雙氯西林或頭孢氨芐口服，就哺乳期安全性而言，也可以選擇不分泌入乳汁中的頭孢妥侖匹酯?？肆置顾匾话阌糜讦聝?nèi)酰胺類過(guò)敏者[17]。雙氯西林哺乳期分級(jí)為L(zhǎng)1級(jí)，在乳汁中濃度很低，口服雙氯西林250 mg后第2～4小時(shí)，能檢測(cè)出低濃度的雙氯西林，服藥后1 h內(nèi)和服藥6 h后乳汁中藥物濃度不能測(cè)出[18]；頭孢氨芐為第1代頭孢菌素類，半衰期為0.5～1.2 h，血中達(dá)峰時(shí)間為1 h，乳汁中達(dá)峰時(shí)間較晚，為4～5 h。文獻(xiàn)報(bào)道1例母親在服用該藥后哺乳后，乳兒發(fā)生腹瀉，但是尚未證明相關(guān)性[19]。該藥哺乳期分級(jí)為L(zhǎng)1級(jí)，乳汁中藥物濃度極低，服藥時(shí)可以繼續(xù)哺乳。頭孢妥侖匹酯口服后吸收良好，能廣泛分布于包括乳腺組織在內(nèi)的各個(gè)組織器官中，但不分泌入乳汁，因此服用該藥可以不用擔(dān)心藥物對(duì)哺乳的影響，是最安全的哺乳期抗菌藥物。乳兒出現(xiàn)抗菌藥物相關(guān)不良反應(yīng)的時(shí)候可以使用該藥?？肆置顾貫椴溉槠贚2級(jí)藥物，具有高蛋白結(jié)合率，其半衰期為2.4～3 h。2例哺乳期母親口服克林霉素300 mg，每日4次，用藥后1.5～7 h，乳汁中平均血藥濃度為1～1.7 mg·L-1[20]。使用該藥不需要停止哺乳，但是在有替代藥物時(shí)不作為首選，因?yàn)槠淇梢饗雰壕菏д{(diào)導(dǎo)致腹瀉。

4.3.2有MRSA危險(xiǎn)因素的輕癥感染 MRSA感染在臨床上越來(lái)越常見(jiàn)[21]，有MRSA危險(xiǎn)因素的輕癥感染患者，可以選擇復(fù)方磺胺甲唑或克林霉素，復(fù)方磺胺甲唑是一種磺胺類的復(fù)方制劑，哺乳期分級(jí)為L(zhǎng)3級(jí)，半衰期約10 h，少量藥物可通過(guò)乳汁分泌。對(duì)于月齡>1個(gè)月的足月兒，每次1片，每天2次，純母乳喂養(yǎng)的嬰兒從乳汁中吸收的藥量遠(yuǎn)低于治療劑量。由于其可以競(jìng)爭(zhēng)性血漿白蛋白，置換出膽紅素，可能引起膽紅素血癥，甚至導(dǎo)致新生兒或早產(chǎn)兒核黃疸，早產(chǎn)兒、高膽紅素血癥新生兒、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷的嬰兒和出生不足1個(gè)月的嬰兒應(yīng)該慎用。為避免藥物對(duì)嬰兒的不良影響，服用該藥后最好等待5～6個(gè)半衰期后再行哺乳。

4.3.3可能由MRSA導(dǎo)致的重癥感染 重癥感染是指在抗菌藥物治療期間發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或進(jìn)展性紅斑，可以經(jīng)驗(yàn)性地使用萬(wàn)古霉素靜脈輸注。后續(xù)治療方案應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)結(jié)果以及臨床癥狀進(jìn)行調(diào)整。萬(wàn)古霉素在哺乳期分級(jí)為L(zhǎng)1級(jí)，適用于哺乳期母親的感染性疾病，半衰期為4.3～5.2 h，其相對(duì)分子質(zhì)量為1449，在胃腸道幾乎不吸收，口服吸收進(jìn)入乳汁的量極少。靜脈用藥能分泌入乳汁，乳汁中藥物很少吸收入乳兒體內(nèi)，因此認(rèn)為該藥在哺乳期使用時(shí)可以繼續(xù)哺乳。但是因?yàn)槠湓谖改c道可能會(huì)引起乳兒胃腸菌群紊亂，因此建議患者避開(kāi)血藥濃度高峰哺乳，盡量延長(zhǎng)服藥到哺乳的時(shí)間。

4.3.4其他治療 對(duì)于合并革蘭陰性桿菌感染的患者，應(yīng)加用第3代頭孢菌素類藥物或相關(guān)的酶抑制劑進(jìn)行治療。有厭氧菌感染者，可以聯(lián)合使用甲硝唑。甲硝唑可能會(huì)改變母乳味道而影響嬰兒的喂養(yǎng)行為，雖然被認(rèn)為是安全的，但是可能會(huì)無(wú)意中阻止母乳喂養(yǎng)[22]。即使癥狀好轉(zhuǎn)，抗菌藥物也應(yīng)該用夠療程，對(duì)抗菌藥物治療反應(yīng)好的患者使用5～7 d即可，但療程延長(zhǎng)到10～14 d更有助于減少乳腺炎的復(fù)發(fā)。有研究認(rèn)為，乳腺炎的發(fā)生部位不同，所需要的療程也不一樣，中央?yún)^(qū)乳腺炎常常需要更長(zhǎng)的療程。長(zhǎng)時(shí)間使用抗菌藥物的母親，需要密切關(guān)注嬰兒過(guò)敏及腸道菌群改變的癥狀，如皮疹、腹瀉等[23]。

5 結(jié)束語(yǔ)

哺乳期乳腺炎嚴(yán)重影響哺乳期患者的生活質(zhì)量，部分患者擔(dān)心哺乳或用藥對(duì)乳兒的影響擅自停止哺乳，為乳兒帶來(lái)了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，雖然哺乳期乳腺炎患者乳汁中可以培養(yǎng)出致病菌，但這不會(huì)引起嬰兒的感染風(fēng)險(xiǎn)增加，母乳喂養(yǎng)的益處大于風(fēng)險(xiǎn)。乳腺炎早期，應(yīng)該根據(jù)患者病情選擇相應(yīng)的治療手段，保證母體疾病得到及時(shí)的治療，同時(shí)建議患者在安全用藥的前提下繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。為了減少嬰兒接觸到乳汁中的藥物，建議選擇哺乳期安全性較高的藥物、延長(zhǎng)用藥與哺乳的間隔時(shí)間，在使用可能有風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)等待5～6個(gè)半衰期后再行哺乳。