譚沁，李穎川

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院麻醉科，上海200030)

術(shù)后譫妄是一種急性的波動(dòng)性的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，通常發(fā)生于術(shù)后數(shù)小時(shí)至數(shù)日內(nèi)，主要表現(xiàn)為意識(shí)水平的下降、注意力的障礙以及思維的紊亂［1］，尤其高發(fā)于危重癥患者。國(guó)外重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者譫妄的發(fā)生率為20%～50%，接受機(jī)械通氣危重患者的譫妄發(fā)生率高達(dá)60%～80%［2］。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)ICU 譫妄發(fā)生率的臨床多中心流行病學(xué)研究結(jié)果。譫妄的發(fā)生是影響住院患者短期病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每48 小時(shí)的譫妄就可以使病死率增加11%［3］。不僅如此，術(shù)后譫妄與患者術(shù)后長(zhǎng)期的認(rèn)知功能減退也存在相關(guān)性，根據(jù)梅奧診所2004—2014 年的數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后譫妄老年患者發(fā)生繼發(fā)性認(rèn)知功能損害或老年癡呆的概率更高［4］。譫妄的發(fā)生是多種危險(xiǎn)因素協(xié)同作用的結(jié)果，目前尚無(wú)單一的治療措施可以預(yù)防或者阻止譫妄的發(fā)生。因此，要降低譫妄發(fā)生的概率或減輕發(fā)病的嚴(yán)重程度，主要依賴于及早診斷、積極預(yù)防，盡量避免一切可能誘發(fā)譫妄的因素?，F(xiàn)就術(shù)后譫妄預(yù)防措施的研究進(jìn)展予以綜述。

1 術(shù)后譫妄的診斷及分型

1.1 譫妄的診斷 由于缺乏相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)準(zhǔn)，譫妄的定義及診斷一直備受爭(zhēng)議，目前公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自第5 版《心理障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》，主要包括:專注力混亂(即引導(dǎo)、集中、維持和轉(zhuǎn)移注意力的能力減退)以及意識(shí)混亂(環(huán)境定位能力減退);專注力和意識(shí)的混亂在短時(shí)間內(nèi)(通常為數(shù)小時(shí)至數(shù)天)快速進(jìn)展，表現(xiàn)為專注力和意識(shí)水平在基線水平上的變化，并且在一天中出現(xiàn)嚴(yán)重程度的波動(dòng)性改變;認(rèn)知功能的其他改變，如記憶功能障礙、定向障礙、語(yǔ)言障礙、視覺(jué)空間感知障礙;標(biāo)準(zhǔn)A和C 中的混亂狀態(tài)不能通過(guò)其他已存在、已建立或正在發(fā)展的神經(jīng)認(rèn)知障礙解釋，也沒(méi)有發(fā)生意識(shí)水平的嚴(yán)重降低(如昏迷);根據(jù)病史、體檢或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果證明，這種混亂狀態(tài)是由其他醫(yī)療狀況、中毒或戒斷(即濫用藥物或毒品)又或接觸毒素以及多種病因造成的直接生理后果［5］。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷患者已經(jīng)發(fā)生譫妄。因此，在實(shí)際臨床過(guò)程中，譫妄的快速診斷更多依靠的是綜合考慮患者的基礎(chǔ)病情并結(jié)合快速的意識(shí)評(píng)估，并且這種評(píng)估需要在一天之內(nèi)多次進(jìn)行以衡量患者病情的波動(dòng)性。針對(duì)譫妄的快速診斷，目前應(yīng)用最廣泛的是意識(shí)模糊評(píng)估法(confusion assessment method，CAM)。CAM 法主要立足于譫妄的幾點(diǎn)特征(包括急性起病或病情波動(dòng)性變化、注意力不集中、思維混亂、意識(shí)水平改變以及結(jié)合基線水平等)對(duì)患者的精神狀態(tài)做一評(píng)估［6］。CAM 法主要的優(yōu)勢(shì)在于培訓(xùn)周期短，適合護(hù)理人員操作;評(píng)價(jià)指標(biāo)簡(jiǎn)單明了，適合術(shù)后譫妄的快速篩查。CAM 法的主要缺點(diǎn)在于評(píng)估人員的主觀干擾較大，不同評(píng)估人員的評(píng)測(cè)結(jié)果可能造成結(jié)果的不同。

1.2 譫妄的分型 根據(jù)臨床表現(xiàn)，術(shù)后譫妄大致可以分為3 型，即高活動(dòng)型(以躁動(dòng)、攻擊、幻覺(jué)和定向障礙為特點(diǎn))、低活動(dòng)型(以鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)遲緩、嗜睡和互動(dòng)減少為特點(diǎn))和混合型(在高活動(dòng)型和低活動(dòng)型之間波動(dòng))［7］，其中低活動(dòng)型譫妄往往預(yù)示著更高的病死率和更長(zhǎng)的住院時(shí)間［8］。在一項(xiàng)回顧分析中，Krewulak 等［9］系統(tǒng)回顧并薈萃分析了ICU中譫妄亞型的分布，發(fā)現(xiàn)低活動(dòng)型譫妄是ICU 患者中發(fā)生率最高的，占所有譫妄病例的45%，在機(jī)械通氣或病情嚴(yán)重程度高(病死率≥50%)的危重病患者中更為普遍。

2 術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素

2.1 易感因素 高齡是目前已知的與術(shù)后譫妄發(fā)生有關(guān)的最重要的易感因素，同時(shí)也有研究表明，性別是另一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，老年男性往往更容易發(fā)生手術(shù)后認(rèn)知功能改變，這可能與雄性激素在應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)腦神經(jīng)的過(guò)度分泌有關(guān)［10］。術(shù)前合并的一些基礎(chǔ)系統(tǒng)疾病(高血壓、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全等)均會(huì)增加譫妄的發(fā)生率［11］。另一個(gè)獨(dú)立的易感危險(xiǎn)因素就是術(shù)前即存在認(rèn)知功能障礙，術(shù)前已存在認(rèn)知功能下降的患者發(fā)生譫妄的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間均顯著增加［12］。而術(shù)前貧血、術(shù)前低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂等機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂均有可能增加譫妄的發(fā)生［12-14］。術(shù)前存在視力或聽力障礙的患者同樣較正?；颊哂懈叩淖d妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及更長(zhǎng)的譫妄持續(xù)時(shí)間［15］。

2.2 誘發(fā)因素 任何創(chuàng)傷性的急性事件，無(wú)論是外傷或者手術(shù)，都有可能引起譫妄，而在患者中最易發(fā)生譫妄的就是外科和骨科患者［16-17］。圍手術(shù)期一些藥物的使用也是譫妄發(fā)生的誘因之一，如阿片類藥物的用量與譫妄的發(fā)生率呈劑量依賴性相關(guān)，而使用苯二氮艸卓類鎮(zhèn)靜藥、抗膽堿類藥物均會(huì)增加譫妄的發(fā)生率，這主要是因?yàn)檫@幾類藥物會(huì)作用于中樞的膽堿能受體及γ-氨基丁酸受體，最終造成老年患者注意、記憶、學(xué)習(xí)相關(guān)的功能受損［18］。各種圍手術(shù)期的不良事件(如術(shù)中低血壓、低氧血癥、低心排血量)均是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［19-21］。

3 術(shù)后譫妄的預(yù)防

3.1 非藥物預(yù)防措施 根據(jù)2017 歐洲麻醉學(xué)會(huì)的術(shù)后譫妄指南［6］，詳細(xì)了解患者病史、各類實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果后，針對(duì)患者本身易感因素做出相應(yīng)臨床決策，是預(yù)防譫妄的重要手段。多成分非藥物預(yù)防措施包括改善術(shù)前認(rèn)知功能:呼喚患者姓名，在患者周圍擺放熟悉的物品，進(jìn)行定向和認(rèn)知訓(xùn)練，在可活動(dòng)范圍內(nèi)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)練習(xí)［22］;糾正術(shù)前內(nèi)環(huán)境紊亂:進(jìn)行必要的營(yíng)養(yǎng)支持，維持患者血電解質(zhì)在正常范圍內(nèi)，控制患者的血壓、血糖等指標(biāo)在合理范圍內(nèi)，如果有容量超負(fù)荷的情況要及時(shí)處理［23］;停用或慎用高危藥品:停止使用抗膽堿藥、苯二氮艸卓類藥物，減少使用其他非必要藥品，減少藥物相互作用和相應(yīng)的不良反應(yīng)［24］;改善術(shù)前聽力功能下降，積極佩戴助聽器等設(shè)備［25］;減少睡眠剝奪:盡量降低周圍噪音，調(diào)整燈光，使用睡眠輔助工具(耳塞、眼罩等)［26-27］;盡可能減少臨床并發(fā)癥:術(shù)后盡早拔除導(dǎo)尿管，加強(qiáng)皮膚護(hù)理，預(yù)防壓瘡，必要時(shí)可以進(jìn)行胸部理療或吸氧［［6］。越來(lái)越多的臨床證據(jù)證明，術(shù)后譫妄的預(yù)防僅僅依靠一種手段是無(wú)法獨(dú)立完成的，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的集束化管理方案應(yīng)運(yùn)而生，這其中包括了五種基于患者覺(jué)醒狀態(tài)、氣道管理、循環(huán)管理、認(rèn)知監(jiān)測(cè)、運(yùn)動(dòng)等的臨床科學(xué)方案［28］。這種集束化管理將治療安排為每日的日常工作，能顯著預(yù)防患者術(shù)后譫妄的發(fā)生。方案的具體內(nèi)容為每日喚醒及呼吸協(xié)調(diào):每日喚醒可以顯著減少安定類藥物在ICU 患者中的持續(xù)使用，有利于肝臟對(duì)苯二氮艸卓類藥物的代謝，降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率及發(fā)生的嚴(yán)重程度［29］;在國(guó)外自主呼吸試驗(yàn)主要由呼吸治療師負(fù)責(zé)，在國(guó)內(nèi)則由管床醫(yī)師兼任，在患者通過(guò)撤機(jī)前的評(píng)估后即可進(jìn)行自主呼吸試驗(yàn)，一般有低水平的壓力支持通氣、持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣或者T 型管過(guò)渡通氣3 種方式，這3 種方式均可能增加患者的呼吸功能，所以具體選擇還是要根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行［30］;譫妄評(píng)估與管理:采用CAM-ICU 評(píng)估量表，由ICU 護(hù)士負(fù)責(zé)，每2 ～4 小時(shí)評(píng)估患者譫妄情況，并根據(jù)相應(yīng)病情變化采取臨床干預(yù)措施(包括導(dǎo)管拔出、床上護(hù)理、睡眠干預(yù)、聲音及動(dòng)作刺激、藥物干預(yù)及家屬探望等)［31］;早期活動(dòng):肢體的早期活動(dòng)有利于降低患者的鎮(zhèn)靜深度，減少譫妄的程度及時(shí)間，利于患者的預(yù)后，具體的活動(dòng)方式和活動(dòng)量由患者本身的病情決定［32］。另外，早期活動(dòng)還能夠預(yù)防下肢深靜脈血栓的形成，對(duì)患者的整體預(yù)后有極大的益處。

3.2 藥物預(yù)防措施

3.2.1 抗精神病類藥物 氟哌啶醇和新型抗精神病藥是治療術(shù)后譫妄的常用藥物。不同于傳統(tǒng)的氟哌啶醇，第二代抗精神病藥，如奧氮平能作用于體內(nèi)多種靶位點(diǎn)，顯示出廣泛的藥理學(xué)作用，主要的作用受體包括中樞5-羥色胺受體、拮抗多巴胺和膽堿能受體，因此，使奧氮平具有抗精神分裂、抗焦慮等作用，并且比氟哌啶醇表現(xiàn)出更輕微的精神系統(tǒng)、錐體外系及消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)［33］。然而，最新的指南中指出，抗精神病類藥物不推薦用于ICU 中的譫妄預(yù)防［34］。這與另一項(xiàng)高質(zhì)量薈萃分析的結(jié)果一致，該薈萃分析回顧篩選了10 877 份文獻(xiàn)，最終確定將19 項(xiàng)研究納入統(tǒng)計(jì)，并且進(jìn)行相關(guān)的敏感性分析:僅限于術(shù)后預(yù)防研究;包括低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究;比較典型與非典型抗精神病藥物的研究，最終得出，抗精神病藥物的使用與譫妄持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、住院時(shí)間以及病死率無(wú)關(guān)［35］。但另有研究表明，雖然抗精神病藥物對(duì)譫妄的持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、住院時(shí)間以及病死率沒(méi)有明顯的效果，但預(yù)防性使用抗精神病藥能降低老年人術(shù)后譫妄的發(fā)生率［36-37］。不過(guò)對(duì)于此結(jié)論尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更缺少關(guān)于使用抗精神病藥預(yù)防術(shù)后譫妄的效益-風(fēng)險(xiǎn)比的研究。對(duì)于老年人術(shù)后預(yù)防性使用抗精神病藥物還是要權(quán)衡利弊，盡量短時(shí)間、低劑量使用，并不推薦預(yù)防性給藥。

3.2.2 鎮(zhèn)靜藥物 右美托咪定是目前ICU 預(yù)防術(shù)后譫妄的主要治療用藥，它能夠興奮中樞及外周的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)以下兩種機(jī)制達(dá)到抗譫妄的作用:抑制γ-氨基丁酸受體的激動(dòng)，激動(dòng)膽堿能受體，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的穩(wěn)定，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞膜免受毒性神經(jīng)遞質(zhì)傷害，從而減少譫妄的發(fā)生［38］;因?yàn)楸蕉H卓類鎮(zhèn)靜催眠藥已被證實(shí)與譫妄的發(fā)生相關(guān)［18］，右美托咪定可能是通過(guò)替代性地減少ICU 中的苯二氮艸卓類藥物用量，間接減少了譫妄的發(fā)生［39］。在近年的重大研究中發(fā)現(xiàn)，老年心臟或非心臟手術(shù)后ICU 中應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜，患者譫妄的發(fā)生率顯著降低［40］。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，術(shù)中持續(xù)使用右美托咪定不能預(yù)防術(shù)后譫妄［41］。這就說(shuō)明右美托咪定的使用時(shí)機(jī)與其干預(yù)譫妄的發(fā)生有著密切的關(guān)系。因此，最新的ICU 成人患者鎮(zhèn)痛、躁動(dòng)和譫妄的臨床實(shí)踐指南中建議，在排除躁動(dòng)的機(jī)械通氣患者使用右美托咪定治療(弱推薦，證據(jù)質(zhì)量低)譫妄外，依舊強(qiáng)調(diào)了右美托咪定在譫妄治療干預(yù)中的重要地位［34］。

3.2.3 非甾體抗炎藥 伐地昔布是帕瑞昔布鈉的前體物質(zhì)，也是最主要的起效成分，因?yàn)槠滹@著的肝毒性而逐漸被淘汰。而帕瑞昔布鈉的肝臟毒性很小，進(jìn)入體內(nèi)后可迅速被水解，選擇性地抑制體內(nèi)環(huán)加氧酶-2 的生成，其消炎鎮(zhèn)痛作用均明顯強(qiáng)于一般非甾體抗炎藥［42］。已有研究表明，帕瑞昔布鈉的術(shù)前應(yīng)用可以明顯減輕全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的疼痛［43］;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，帕瑞昔布鈉可以減輕外科創(chuàng)傷后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用［44］。一項(xiàng)薈萃分析納入了4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共904 例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉可以有效減少譫妄的發(fā)生，并且抑制炎癥因子的釋放，其中樞抗炎作用可以有效改善局部腦循環(huán)的微環(huán)境［42］，但由于只有4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入，樣本量偏少，而且這些試驗(yàn)都是在中國(guó)進(jìn)行的，這些工作也僅在中國(guó)人群中進(jìn)行，并未在世界范圍內(nèi)開展，存在較大的偏差，因此帕瑞昔布鈉的真正效果仍需更多高質(zhì)量、大樣本的試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2.4 他汀類藥物 他汀類藥物是膽固醇合成酶的抑制劑，參與膽固醇和三酰甘油的合成、分泌等代謝，能夠降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白和三酰甘油水平，同時(shí)還具有穩(wěn)定血管內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)等作用，臨床上用于各種心腦血管疾病的治療［45］。近年來(lái)，一些研究者認(rèn)為，他汀類藥物的神經(jīng)保護(hù)作用或可用于譫妄的預(yù)防，并為此進(jìn)行了相關(guān)的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用普伐他汀可以使患者譫妄發(fā)生率下降44%，而服用辛伐他汀可以使譫妄發(fā)生率下降20%［46］。盡管相似研究層出不窮，試驗(yàn)結(jié)果卻大相徑庭，一項(xiàng)最新的薈萃分析，最初檢索了57 項(xiàng)獨(dú)立研究，最終納入了6 項(xiàng)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，得出結(jié)論:他汀類藥物并不能減少術(shù)后譫妄的發(fā)生［47］。但這一分析統(tǒng)計(jì)的樣本量偏小，同時(shí)他汀類藥物的種類繁多，且給藥時(shí)間和給藥劑量尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，作為治療譫妄的一種潛在療法，他汀類藥物仍舊具有臨床價(jià)值。

4 小 結(jié)

早期診斷和及時(shí)干預(yù)是譫妄治療的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)，篩查高危患者和排除危險(xiǎn)因素是對(duì)每個(gè)醫(yī)務(wù)工作者的要求。非藥物干預(yù)強(qiáng)調(diào)整合統(tǒng)一的集束化管理，根據(jù)以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的集束化管理方案制定適合各臨床單位的具體醫(yī)療措施;藥物干預(yù)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥，不應(yīng)將鎮(zhèn)靜藥物或抗精神病藥物作為術(shù)后常規(guī)用藥，對(duì)于目前預(yù)防譫妄的二線用藥也可以積極嘗試，但必須結(jié)合患者自身情況來(lái)決定。希望隨著對(duì)術(shù)后譫妄發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，更多的中國(guó)臨床大樣本試驗(yàn)可以投入研究，指導(dǎo)制定出一套更加有效合理、適應(yīng)中國(guó)國(guó)情的譫妄治療策略。