趙子文，姜博，谷文光

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨三科，哈爾濱 150001)

惡性纖維組織細(xì)胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)是中老年人中最常見的一種軟組織肉瘤[1]，于20世紀(jì)60年代首次由O′Brian和Stout[2]提出并加以描述。MFH多發(fā)于四肢(70%～75%)和腹膜后，且腫瘤通常出現(xiàn)在深筋膜或骨骼肌中。MFH分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，約70%的原發(fā)性腫瘤見于年輕患者，而繼發(fā)性腫瘤大多出現(xiàn)在60～70歲，且繼發(fā)性腫瘤較原發(fā)性腫瘤侵襲性更強(qiáng)。它們與佩吉特氏病、纖維異常增生等潛在疾病密切相關(guān)[2]。一直以來(lái)，MFH的診斷與治療都是臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)，雖然當(dāng)今臨床研究、分子遺傳學(xué)、免疫組織化學(xué)等技術(shù)飛速發(fā)展，但MFH的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)研究尚未取得重大突破與進(jìn)展。目前，對(duì)于MFH的診斷主要依靠病理學(xué)的相關(guān)檢查，而抗癌治療的關(guān)鍵和前提是在腫瘤發(fā)病早期即可進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，但由于MFH的病例分布密度小、影像學(xué)差異大且大多數(shù)臨床醫(yī)師對(duì)此病尚未有深入了解，故其早期診斷率較低，這極大地影響了MFH后期的治療及預(yù)后。雖然影像學(xué)檢查具有操作便捷、定位準(zhǔn)確、檢查結(jié)果直觀等優(yōu)勢(shì)，但目前國(guó)際上尚無(wú)關(guān)于MFH影像學(xué)明確診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，隨著影像學(xué)及診斷學(xué)的不斷發(fā)展，不同影像學(xué)檢查下MFH的表現(xiàn)將逐漸形成體系并達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)就MFH的診斷研究進(jìn)展予以綜述，以助于臨床進(jìn)行更為早期、精確、高效的診斷，從而大幅提升MFH患者的治愈率并改善預(yù)后。

1 MFH的影像學(xué)診斷檢查

1.1X線檢查 由于X線成像原理的特殊性，導(dǎo)致X線對(duì)于軟組織腫瘤的診斷效果較差(除腫瘤組織內(nèi)部存在鈣化區(qū)域外)，但X線仍可以作為原發(fā)性骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤(primary malignant fibrous histiocytoma of bone，PBMFH)首選和良好的診斷手段。PBMFH的惡性程度高，易形成轉(zhuǎn)移且預(yù)后差，5年及10年生存率較低[3-4]。X線平片可對(duì)其病變的形態(tài)結(jié)構(gòu)及其分期和預(yù)后提供非常重要的參考意義。

PBMFH在X線下的常見影像特征為：①多數(shù)病例可見偏心性蟲蝕樣或斑片樣溶骨性破壞，少數(shù)病例可見無(wú)結(jié)構(gòu)性純?nèi)芄切云茐?，伴或不伴膨隆性改變；②溶骨區(qū)及軟組織腫塊內(nèi)常見致密性殘留骨或鈣化影像；③當(dāng)軟組織腫塊較大甚至超過(guò)骨質(zhì)破壞區(qū)時(shí)，腫塊內(nèi)多提示不規(guī)則的致密性殘存骨或鈣化影像，甚至出現(xiàn)少量囊性壞死灶；④病理性骨折及骨膜反應(yīng)較少，如有骨膜反應(yīng)通常以骨膜三角(Codman三角)為主[5],此時(shí)X線下可見洋蔥皮樣骨膜反應(yīng)，伴或不伴有骨髓組織破壞。當(dāng)發(fā)現(xiàn)Codman三角時(shí)，需與骨肉瘤進(jìn)行鑒別診斷。在上述特征性影像中，長(zhǎng)骨溶骨性破壞吸收伴鄰近軟組織腫塊影為PBMFH的典型性表現(xiàn)之一[5]。

在X線下，PBMFH也應(yīng)與其他常見的骨腫瘤相鑒別：①骨肉瘤。對(duì)于40歲以上的患者，MFH與骨肉瘤在影像學(xué)上多難以鑒別，常需通過(guò)精準(zhǔn)的病理學(xué)檢查，以確認(rèn)和鑒別病變區(qū)內(nèi)是否有腫瘤性骨生成。②原發(fā)性骨纖維肉瘤。原發(fā)性骨纖維肉瘤與溶骨性無(wú)結(jié)構(gòu)型PBMFH存在類似的影像學(xué)改變，常需通過(guò)組織學(xué)檢查進(jìn)一步確診。③溶骨性轉(zhuǎn)移瘤。該病發(fā)病年齡較大，患者常有原發(fā)性腫瘤病史，且多見于四肢軀干骨，常多骨發(fā)病[5]。

若患者具有四肢或軀干腫物并伴有惡病質(zhì)，特別是在X線檢查發(fā)現(xiàn)有以上MFH特征性影像時(shí)，均應(yīng)考慮MFH的可能性?？梢?，X線檢查在PBMFH的診斷中具有極大的診斷學(xué)價(jià)值，可為PBMFH的早期發(fā)現(xiàn)及診斷提供大量信息，同時(shí)也可為MFH的治療打下良好基礎(chǔ)。

1.2超聲檢查 目前，有關(guān)超聲運(yùn)用于MFH診斷的報(bào)道相對(duì)較少，也缺乏足夠的病例樣本支持。由于MFH具有細(xì)胞成分多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜等特點(diǎn)，所以MFH在超聲檢查下的形態(tài)及回聲差異較大[6-7]，且大多表現(xiàn)為不規(guī)則形態(tài)。超聲下MFH多呈分葉狀，邊界多不清，內(nèi)部多為低回聲，且腫瘤本身或外周可見數(shù)目不一的彩色血流信號(hào)。此外，MFH組織學(xué)特點(diǎn)不同，在超聲下的特點(diǎn)也不盡相同，如細(xì)胞成分較單一且內(nèi)部無(wú)明顯分隔區(qū)或壞死區(qū)的MFH，超聲下多表現(xiàn)為較均勻的低回聲。有學(xué)者認(rèn)為，判斷MFH良惡性的重要依據(jù)之一為腫瘤包塊與周圍組織的分界情況，如惡性程度較高的MFH常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，大多邊界不清，內(nèi)部回聲不均勻，腫瘤實(shí)質(zhì)及周邊可見豐富的血流信號(hào)等[8]。

臨床上，可用超聲檢測(cè)甲狀腺、乳腺、肝臟及脾臟等器官的MFH。同時(shí)，超聲還能根據(jù)腫物形態(tài)、回聲特征及周圍情況等特點(diǎn)，對(duì)體積較大的MFH做出初步診斷，特別是位于四肢及軀干的腫物。由于超聲操作便捷，可從不同角度、不同切面和不同方向進(jìn)行探查，所以大幅度提升了對(duì)病灶的檢出率及定位的敏感性。隨著近年超聲的飛速發(fā)展，其對(duì)各層組織病變的檢出及組織與周邊關(guān)系的確認(rèn)越發(fā)敏感和準(zhǔn)確，未來(lái)超聲對(duì)MFH 的診斷將展現(xiàn)出更大的臨床意義。

1.3磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查 由于對(duì)臨床極具指導(dǎo)意義，MRI近年已逐步成為腫瘤診斷中最重要、最權(quán)威的影像學(xué)檢查手段。MRI可多方位成像并提供大量信息，有利于顯示腫瘤的范圍和來(lái)源，且對(duì)于腫瘤的檢出和鑒別較其他影像學(xué)檢查更為靈敏和特異。但MFH的MRI影像學(xué)特征常復(fù)雜多變，主要表現(xiàn)為不同形態(tài)的軟組織腫塊。此外，不同亞型MFH的MRI特征也不盡相同：①多形型MFH信號(hào)不均一，T1WI呈等信號(hào)或稍高信號(hào)，T2WI呈高低混雜信號(hào)，且瘤內(nèi)可見壞死囊變區(qū)及低信號(hào)分隔；②巨細(xì)胞型MFH多表現(xiàn)為類圓形或卵圓形，分界較清，包膜相對(duì)完整，T1WI等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI多為均勻高信號(hào)，分隔及壞死囊性變少見；③炎細(xì)胞型MFH形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，信號(hào)混雜，增強(qiáng)后可見不均勻強(qiáng)化，瘤內(nèi)常見壞死囊性變區(qū)，瘤周可見不同程度水腫。特別是當(dāng)腫瘤發(fā)生廣泛壞死出血時(shí)，容易誤診為軟組織血腫[9-10]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腫瘤包膜與MFH的惡性程度高度相關(guān)[11]，且軟組織腫瘤內(nèi)的低信號(hào)分隔提示腫瘤更高的惡性潛能[11-12]。有文獻(xiàn)表明，脂肪肉瘤、乳腺癌等其他腫瘤中也可見低信號(hào)分隔[13-14]?？梢?，低信號(hào)分隔并非MFH的典型MRI特征。此外，化療后患者的腫瘤中常見液化壞死區(qū)，MRI提示長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)。在全世界范圍內(nèi)，MRI一直作為MFH診斷、術(shù)前評(píng)估以及檢測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)情況的重要檢查手段，無(wú)論對(duì)于四肢、軀干或腹腔臟器的MFH均具有不可取代的地位和作用。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)可疑MFH患者時(shí)，建議增加MRI影像學(xué)檢查進(jìn)行明確診斷或鑒別。

1.4CT檢查 CT檢查可經(jīng)過(guò)圖像重建，清晰顯示病灶的輪廓、密度、形態(tài)以及液化、鈣化、壞死等軟組織的內(nèi)部情況，并可明確提示病變與鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系。對(duì)于具有軟組織腫塊的MFH病例，CT檢查可清晰地顯示腫塊完整形態(tài)、內(nèi)部致密灶以及囊性壞死灶等。

MFH的常見CT影像表現(xiàn)為卵圓形、不規(guī)則形或分葉狀的軟組織腫塊，其組織成分較復(fù)雜，多呈等、低混雜密度。團(tuán)狀腫瘤血管影可在少數(shù)腫塊內(nèi)部或外部分被發(fā)現(xiàn)，病變一般不累及相鄰骨組織。較小腫塊常邊界清晰，邊緣光滑，密度均勻，這可能與完整包膜相關(guān)[15]。MFH多呈膨隆性生長(zhǎng)，腫瘤包塊不斷增大，甚至可侵犯鄰近組織。在腦、縱隔、肺、腎臟的原發(fā)性MFH病灶中，?？梢婐ひ撼煞?、出血或壞死，這在CT上多表現(xiàn)為非均質(zhì)性強(qiáng)化的軟組織腫塊[16]。腹部MFH，尤其是星形-多形型MFH，在CT上多表現(xiàn)出化生和鈣化現(xiàn)象，但Akatsu等[17]認(rèn)為，鈣化并不是鑒別MFH與其他腫瘤的特征性特點(diǎn)。在增強(qiáng)CT下，腫瘤實(shí)質(zhì)多表現(xiàn)為外周性中等強(qiáng)化信號(hào)，壞死區(qū)內(nèi)的實(shí)質(zhì)部分呈間隔性偽足樣或棉絮樣改變，而動(dòng)靜脈期均發(fā)生強(qiáng)化，呈“快進(jìn)慢出”特點(diǎn)。頭頸部MFH較少見，多發(fā)現(xiàn)于老年患者，且可能與患者接受放療有關(guān)。其中，頭頸部炎性MFH在雙期增強(qiáng)CT中常表現(xiàn)出明顯且長(zhǎng)時(shí)間的強(qiáng)化[18]。CT對(duì)于MFH的診斷具有非常重要的參考價(jià)值，尤其是對(duì)發(fā)生于老年患者的軟組織腫塊以及腹腔臟器病變等；此外，了解MFH分型有助于臨床醫(yī)師更加全面深入的進(jìn)行診斷分析。

1.5正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)-CT檢查 傳統(tǒng)的X線、CT或非對(duì)比MRI等單模態(tài)成像方法，由于缺乏全身代謝信息，其診斷價(jià)值相對(duì)有限。且腫瘤發(fā)生初期僅有代謝異常的改變，常規(guī)檢查難以發(fā)現(xiàn)早期的腫瘤，而PET-CT不僅可快速獲取多層面斷層影像、三維定量結(jié)果,還能從分子水平動(dòng)態(tài)觀察到代謝物在機(jī)體內(nèi)的生理生化變化。因此，PET-CT能夠憑借其優(yōu)勢(shì)發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，為患者贏得寶貴的治療時(shí)間。英國(guó)皇家放射醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合英國(guó)皇家病理學(xué)會(huì)的循證指南(2016)建議，應(yīng)用18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT對(duì)MFH的分期進(jìn)行診斷[19]。在原發(fā)性MFH中,18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT多表現(xiàn)為腫瘤周圍葡萄糖代謝異常升高而中央壞死區(qū)明顯降低。而發(fā)生于四肢尤其是股骨下端的MFH，99Tcm-亞甲基二膦酸鹽病灶多呈異常放射性濃聚且病灶中央多伴有大小不等、放射性分布的稀疏缺損區(qū)?？梢姡?9Tcm-亞甲基二膦酸鹽-單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT或18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT掃描對(duì)MFH的分期及異常部位轉(zhuǎn)移性疾病的診斷具有非常重要的意義[20]。同時(shí)，PET-CT還可通過(guò)指導(dǎo)精確活檢以及優(yōu)化手術(shù)方案，在MFH的診斷和治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[21]。

2 MFH的組織病理學(xué)檢查

2.1病理組織學(xué)檢查 病理組織學(xué)檢查作為多數(shù)疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)MFH的診斷以及判定分級(jí)和分期具有重要作用。MFH的顯著生物學(xué)行為為易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、預(yù)后較差。根據(jù)細(xì)胞性、多態(tài)性、壞死和有絲分裂活性，MFH可分為高分化低等級(jí)類型、中分化中等級(jí)類型和低分化未分化高等級(jí)類型。根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)，常將MFH分為5種類型，分別為星形-多形型、黏液樣型、巨細(xì)胞型、炎癥型和血管瘤樣型[15]，其中以星形-多形型最為常見[22]。光鏡下，MFH細(xì)胞成分復(fù)雜，主要由成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞、單核或多核瘤巨細(xì)胞、組織細(xì)胞樣細(xì)胞以及炎癥樣細(xì)胞等以不同比例混合組成，病理性核分裂象多見，少量病例可見炎性肉芽組織，且在腫瘤間質(zhì)中多發(fā)現(xiàn)大量血管和膠原纖維[23]。MFH的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下，且前4項(xiàng)為必要條件：①存在多樣性腫瘤細(xì)胞；②異型成纖維細(xì)胞與組織樣細(xì)胞共存；③存在異常核分裂象；④富含膠原纖維組織；⑤大量反應(yīng)性炎癥細(xì)胞；⑥存在輻狀排列的成纖維細(xì)胞。MFH病理形態(tài)的多樣性以及不同亞型所表現(xiàn)出的不同病理特征，均明顯增加了病理組織學(xué)診斷MFH的難度。但在病理組織學(xué)檢查下所觀察到的組織學(xué)形態(tài)常被建議作為診斷MFH的可靠依據(jù)[23]。

2.2免疫組織化學(xué)檢查 目前，針對(duì)MFH中各組分的來(lái)源、特性以及分化特點(diǎn)普遍存在以下3種不同觀點(diǎn)：①來(lái)源于組織細(xì)胞，其中部分向成纖維細(xì)胞分化；②來(lái)源于原始間葉細(xì)胞，且同時(shí)雙向分化為組織細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；③來(lái)源于原始間葉細(xì)胞，但僅部分向成纖維細(xì)胞分化，與組織細(xì)胞無(wú)關(guān)[24-25]。上述3種MFH細(xì)胞的波形蛋白表達(dá)均呈陽(yáng)性，說(shuō)明該細(xì)胞成分均為間葉組織來(lái)源。此外，學(xué)者還發(fā)現(xiàn)僅40%的組織細(xì)胞樣MFH細(xì)胞表達(dá)特異性較強(qiáng)的CD68 (KP-1、PG-M1)，而約20%的成纖維細(xì)胞樣MFH細(xì)胞呈陽(yáng)性表達(dá)，表明MFH是一種起源于原始間葉細(xì)胞、具備向組織細(xì)胞和成纖維細(xì)胞進(jìn)行雙向分化能力的肉瘤[26]。除組織形態(tài)學(xué)的特征外，許多細(xì)胞標(biāo)志物可在MFH細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)，如波形蛋白、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、CD34和CD68等。但這些標(biāo)志物的表達(dá)并非特異性，也并非指向特定譜系[27]。由于MFH與多種軟組織肉瘤均表達(dá)以上標(biāo)志物，故MFH還應(yīng)與其他多形性病變進(jìn)行鑒別診斷，如多形性脂肪肉瘤和多形性橫紋肌肉瘤等。其中，多形性脂肪肉瘤常無(wú)席紋狀結(jié)構(gòu)且具有良好分化的脂肪組織，多形性橫紋肌肉瘤在組織學(xué)檢查中易觀察到橫紋結(jié)構(gòu)[16]。對(duì)于結(jié)節(jié)的穿刺活檢也可以幫助臨床醫(yī)師診斷疑難病例。通過(guò)電子顯微鏡可發(fā)現(xiàn)，MFH細(xì)胞具有組織細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞等的超微結(jié)構(gòu)特征[28-31]。

3 小 結(jié)

研究表明，包括肉瘤在內(nèi)的實(shí)體惡性腫瘤的腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為是源自良好分化的正常細(xì)胞(上皮細(xì)胞、成熟的結(jié)締組織細(xì)胞等)，通過(guò)多次基因組改變或破壞而導(dǎo)致致癌基因活化或抑癌基因失活，該過(guò)程加速了惡性表型的增殖，并進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[32]。同時(shí)也有研究表明，腫瘤的進(jìn)展通常與已知細(xì)胞的周期調(diào)控通路[如Rb、p53和(或)它們的上游/下游靶標(biāo)]異常密切相關(guān)[33]。

MFH作為一種侵襲性較強(qiáng)的人類腫瘤，具有局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的巨大潛力[34]。因此，及時(shí)、精準(zhǔn)的早期診斷是一切治療的基礎(chǔ)和前提。然而，對(duì)于MFH的診斷尚未形成標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高的完整體系或方案。因此，未來(lái)應(yīng)從遺傳學(xué)、分子診斷學(xué)等多個(gè)方向，不斷探索MFH的相關(guān)基因、調(diào)控蛋白以及分子通路等，積極探尋特異性強(qiáng)、敏感性高的檢查手段，以為MFH的診斷和治療提供新方法。