李超 姜文亮 楊子賢 李可欣 倪倩 裴藝芳 李婷 譚玲

中圖分類號R969;R956

文獻標志碼A

文章編號1001-0408（2020）02-0208-05

DOI

10.603 9/j .issn.1001-0408.2020.02.15

摘要 目的：快速評價瑞舒伐他?。≧SV）治療血脂異常的有效性、安全性和經濟性，為其臨床合理應用提供循證參考。方法：系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網、萬方和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等，同時檢索快速衛(wèi)生技術評估（HTA）相關網站與數(shù)據(jù)庫，納入RSV對比安慰劑或其他陽性藥物治療血脂異常的HTA報告、Meta分析/系統(tǒng)評價及藥物經濟學研究。由2位研究者分別依照納入和排除標準對文獻進行篩選、數(shù)據(jù)提取與匯總，并交叉核對，最終采用定性描述的方法對結果進行匯總分析。結果：共納入11篇Meta分析和11篇藥物經濟學研究，未檢索到相關HTA報告。匯總結果顯示，與對照組比較，使用RSV可顯著降低患者低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇、C反應蛋白和小而密低密度脂蛋白水平，有效逆轉動脈粥硬化斑塊，降低全因死亡率，且安全性良好。在經濟性方面，與其他他汀類藥物或者安慰劑相比，RSV可延長患者質量調整生命年，增量成本一效果比低于意愿支付閾值，更具有經濟優(yōu)勢。結論：RSV治療高脂血癥具有良好的有效性、安全性和經濟性。

關鍵詞 瑞舒伐他汀;血脂異常;高血脂癥;有效性;安全性;經濟性;快速衛(wèi)生技術評估

快速衛(wèi)生技術評估（HTA）是指利用循證醫(yī)學和衛(wèi)生經濟學的方法，對某一藥品或衛(wèi)生技術的有效性、安全性和經濟性進行綜合評價，為其在臨床合理使用提供科學信息和循證依據(jù)。隨著循證醫(yī)學方法的發(fā)展，快速HTA作為一種證據(jù)合成的方法，對相關部門的決策起到越來越重要的作用。

血脂異常會引發(fā)多種疾病，最常見的為動脈粥樣硬化，同時也會增加心血管疾病的患病風險。瑞舒伐他汀（RSV）是一種選擇性羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，在世界范圍內廣泛應用于降血脂治療。多項大型臨床試驗顯示，RSV能有效降低粥樣斑塊患者的低密度脂蛋白（IDI）和三酰甘油（TG）水平，增加高密度脂蛋白（HDI）的水平[2];同時，研究顯示，RSV對高心血管疾病風險人群也具有一定的預防和保護作用[3]。為系統(tǒng)評價RSV治療血脂異常的安全性、有效性和經濟性，筆者對其進行了快速HTA，旨在為其臨床合理應用提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象血脂異?；颊撸ǜ咧Y患者，血脂異?；颊呒把惓５母咝难芗膊★L險患者等。干預措施：RSV單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限。對照措施：安慰劑、其他陽性對照藥單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限。結局指標：①C反應蛋白（CRP）水平;②低密度脂蛋白膽固醇（IDI-C）水平;③總膽固醇（TC）水平;④腎小球濾過率（GFR）;⑤尿蛋白水平;⑥頸動脈內中膜厚度（IMT）;⑦肝酶水平;⑧肌酶（CK）水平;⑨肌痛發(fā)生率;⑩全因死亡率;（11）TG水平;（12）高密度脂蛋白膽固醇（HDI-C）水平;（13）術后早期房顫發(fā)生率;（14）不良心血管事件（MACE）發(fā)生率;（15）心肌損傷（PMI）發(fā)生率;（16）總動脈粥樣硬化體積;（17）動脈粥樣硬化體積百分比;（18）腔體積;（19）小而密低密度脂蛋白（ sdLDL）水平;（20）丙氨酸轉氨酶（AIT）水平。

1.1.2 研究類型HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析及評價RSV對比其他陽性對照藥的經濟學研究。

1.2 排除標準

（1）文獻內容與本研究無關;（2）重復發(fā)表或研究資料相同;（3）干預措施不符合標準;（4）會議摘要及普通綜述。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館等英文數(shù)據(jù)庫，中國知網、萬方和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，同時檢索國內外HTA相關機構的官方網站及相關數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關研究，只用“瑞舒伐他汀”和“Rosuvastatin”作為中英文關鍵詞進行全文檢索或者主題檢索。檢索時限均從建庫至2019年6月。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位評價者獨立篩選文獻并提取資料和數(shù)據(jù)，共同決定納入的文獻。如遇分歧通過討論或咨詢第3位評價者解決。按預先設計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，有效性與安全性的基本特征和研究結果表包括：納入的研究（第一作者及發(fā)表年份）、納入研究數(shù)、患者數(shù)、患者種類、干預措施、對照措施、結局指標、有效性結論及安全性結論;經濟性研究基本特征和研究結果表包括：納入的研究（第一作者及發(fā)表年份）、國家、研究角度、患者種類、貨幣、年限、干預措施、對照措施、意愿支付閾值、經濟性結論。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用定性描述的方法，匯總納入研究的結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢后獲得673篇文獻，經逐層篩選后，最終納入22個研究，其中Meta分析11篇[4-14]，藥物經濟學研究11篇[15-25]，沒有相關HTA報告。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

納入的Meta分析和藥物經濟學研究的基本特征及相應結論表見表1、表2（表中，QALY值表示質量調整生命年）。

2.3 臨床有效性評價

如表1所示，納入的11篇Meta分析[4-14]全部報道了RSV的臨床有效性，共涉及79 199名患者，患者種類包括高脂血癥患者、血脂異?；颊摺⒏咝难芗膊★L險患者、頸動脈粥樣硬化患者、慢性腎病患者、冠狀動脈旁路移植術患者、PCI術后患者和冠狀動脈硬化斑塊患者等。其中，8項研究[4-7.9. 12-14]對比了RSV與其他他汀類藥物的臨床治療效果，結果顯示，與阿托伐他汀和辛伐他汀相比，采用RSV治療的患者的TC、TG和LDL-C水平均顯著降低，HDL-C水平顯著升高[5，9，14];與阿托伐他汀相比，RVS可顯著降低患者的sdLDL水平[13]，降低總動脈粥樣硬化體積和動脈粥樣硬化體積百分比，提高腔體積，在逆轉動脈粥樣硬化斑塊方面效果更明顯[12];RVS在與阿托伐他汀在劑量比為1：1或1：2的條件下，可以更顯著地降低CRP水平[4]。與安慰劑或其他他汀類藥物相比，RSV可顯著降低中國動脈粥樣硬化患者的頸動脈IMT[8]，且冠狀動脈旁路移植術前應用RSV能有效降低術后早期房顫的發(fā)生率[10]。此外，預防性給予高劑量的RSV可顯著提高PCI過程中患者的心肌缺血再灌注水平，減少MACE和PMI的發(fā)生[11]。

2.4 臨床安全性評價

3篇Meta分析[8-9，14]對RSV的安全性進行了報道，RSV的不良反應主要包含嚴重不良反應、死亡、ALT升高、CK升高、肌痛、橫紋肌溶解、新發(fā)糖尿病等。40 mgRSV的嚴重不良反應發(fā)生率為11.1%，死亡率為1.1%，肌痛發(fā)病率為13.3%，CK>10 ULN（正常值上限）的發(fā)生率為0，ALT>3 ULN的發(fā)生率為5.5%;而同劑量下阿托伐他汀的上述指標分別為12.9%、4.3%、25.7%、0、4.3%;兩種藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）[14]。而且，RSV組與辛伐他汀組的胃腸道不良反應發(fā)生率比較，差異亦無統(tǒng)計學意義[比值比（0R）=0.82，95%置信區(qū)間（CI） （0.53，1.27），P=0.38][9]。

2.5 經濟性評價

對RSV的藥物經濟學研究主要分布在美國、加拿大及歐洲發(fā)達國家。5篇研究[15，17.20.23.24]評價了在血脂異常的高心血管疾病風險患者中的成本一效果，結果顯示，與使用阿托伐他汀或辛伐他汀或安慰劑相比，RSV單用或聯(lián)用依澤替米貝在提高患者生存率、改善患者生存質量方面更具有成本一效果優(yōu)勢。4篇研究[16.18.19.21]評價了RSV在血脂異?；颊咧械某杀疽恍ЧY果顯示，與其他類他汀類藥物相比，RSV更具有經濟性。Ohsfeldt RL等[22]從美國支付方的角度研究了冠心病患者服用他汀類藥物產生的相關費用，結果發(fā)現(xiàn)平均每位患者每年的花費分別為RSV 934美元、阿托伐他汀1 050美元、辛伐他汀1 545美元，因此RSV更為經濟。MacDonald GP[25]從美國醫(yī)療保健支付方的角度對比了高hs-CRP患者中RSV對比其他療法的成本一效果，結果發(fā)現(xiàn)每增加1個QALY的花費為35 455美元，低于愿意支付閾值（50 000美元），因此采用RSV治療更具有成本一效果優(yōu)勢。

3 討論

他汀類藥物可通過抑制HMG-CoA還原酶降低膽固醇含量，從而發(fā)揮降脂作用。與同類他汀類藥物相比，RSV對肝臟具有高選擇性，較少影響肝臟代謝，藥物相互作用少，消除半衰期長，對不同年齡和性別的患者作用差異較小，目前臨床應用已較為常見。為綜合評價RSV治療高血脂癥的有效性、安全性和經濟性，本研究采用世界衛(wèi)生組織推薦的快速HTA法，全面檢索了當前可獲得的應用RSV治療血脂異常的證據(jù)并進行了匯總歸納，納入的有效性和安全性證據(jù)來自11項Meta分析，經濟性證據(jù)來自于11項藥物經濟學研究。證據(jù)匯總結果顯示，RSV與安慰劑或者其他他汀藥物相比，降脂效果更明顯，且可以顯著降低MACE的發(fā)生率，而在肌痛、橫紋肌溶解等不良反應方面與其他他汀類藥物無顯著性差異;同時，RSV相對于其他他汀類藥物更具有成本一效果優(yōu)勢。2016版《歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會（ESCIEAS）血脂異常治療指南》[26]、《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[27]、《動脈粥樣硬化性心血管疾病患者逆轉斑塊他汀治療專家共識》[28]等各大指南與專家共識均推薦將RSV作為治療血脂異常的一線用藥。

本研究應用的快速HTA法，簡化了衛(wèi)生技術評估的流程，大大縮短了評估周期，但在一定程度上可能存在一定的偏倚，例如現(xiàn)有循證證據(jù)的質量參差不齊等，因此快速評估尚需更多高質量的證據(jù)來驗證和完善其結論;同時，快速評估只針對快速決策需求而應用，但不能替代衛(wèi)生技術評估[29]。

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（收稿日期：2019-08-02修回日期：2019-12-18）

（編輯：孫冰）

△基金項目：國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項（No.2017zx09101-001）

*主管藥師，博士。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：010-85133922。E-mail： chaocha0070813@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學，E-mail：tan-ling642003@126.com