吳燕子 葉珊 劉芳

中圖分類號R973+.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號 1001-0408（2020）02-0227-07

DOI

10.6039/j .issn. 1001-0408.2020.02.19

摘要 目的：系統(tǒng)評價阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦卒中的有效性和安全性。方法：計算機(jī)檢索C ochrane圖書館、PubMed、Embase、Clinical trials.gov、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)等，收集阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板（以下簡稱“雙抗“，試驗組）對比阿司匹林或氯吡格雷單用抗血小板（以下簡稱“單抗”，對照組）治療進(jìn)展性腦卒中的隨機(jī)對照試驗（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入27項RCT，共計2 854例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者有效率顯著高于阿司匹林單抗組[RR=1.31，95% Cl（ 1.26，1.37），P<0.00001]，神經(jīng)功能缺損（NDS）評分顯著低于對照組[MD= - 3.80，95% Cl（- 5.30，- 2.30），P<0.000 01]，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評分顯著低于阿司匹林單抗組[MD= - 3.72，95%Cl（-5.25，-2.20），P<0，000 01]及氯吡格雷單抗組[MD= - 2.44，95% Cl（- 4.14，- 0.73），P= 0.005];亞組分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療14 d后[MD= - 2.19，95% Cl（- 3.11，- 1.27），P<0.000 011、治療15 d后[MD= - 5.73，95% Cl（-10.65，- 0.81），P=0.02]、治療28d后[MD= - 3.45，95 %Cl（-4.24，- 2.67），P<0.00001]NDS評分均顯著低于對照組。試驗組與氯吡格雷單抗組患者有效率、與阿司匹林單抗組及氯吡格雷單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率、與阿司匹林單抗組及氯吡格雷單抗組出血事件發(fā)生率、與對照組患者死亡率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療進(jìn)展性腦卒中，在短期內(nèi)可提高患者療效，改善其神經(jīng)功能缺損癥狀，但不能降低治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險及死亡率。

關(guān)鍵詞 阿司匹林;氯吡格雷;進(jìn)展性腦卒中;有效性;安全性;Meta分析

進(jìn)展性腦卒中是指缺血性腦卒中發(fā)病數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)患者神經(jīng)功能出現(xiàn)顯著惡化，并伴有意識水平下降、神經(jīng)功能缺損加重的一種腦卒中臨床亞型[1]，其發(fā)生率高達(dá)12%～42%，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點[2]。進(jìn)展性腦卒中是多種病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果，尤其與大動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的動脈狹窄及閉塞引起的血流動力學(xué)改變密切相關(guān)[3]。大動脈粥樣硬化可導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成、血管狹窄和終末腦血管灌注壓降低，是引起進(jìn)展性腦卒中的危險因素之一[4]。因此，抗血小板治療在進(jìn)展性腦卒中的癥狀控制與改善中具有至關(guān)重要的作用。

小劑量阿司匹林可通過抑制環(huán)氧化酶來減少血栓素A2（TXA2）的生成，對TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用，從而起到抗血栓的作用[5]。氯吡格雷是一種前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板P2Y12受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集[5]。阿司匹林與氯吡格雷均為腦梗死患者抗血小板治療的一線藥物[6]，但《急性缺血性卒中的早期管理》[7]和《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018》>[8]中均未推薦進(jìn)展性腦卒中的抗血小板治療方案，且目前關(guān)于進(jìn)展性腦卒中的臨床研究較少，因此阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板（以下簡稱“雙抗”）治療進(jìn)展性腦卒中的有效性及安全性仍有待驗證。基于此，本研究通過Meta分析對阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦卒中的有效性和安全性進(jìn)行評價，旨在為臨床治療提供循證依據(jù)。

l 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT）;無論是否采用分配隱藏或盲法;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象進(jìn)展性腦卒中患者，均符合《各類腦血管疾病診斷要點》[9]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[8]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在發(fā)病1周內(nèi)進(jìn)行性或階梯性加重?；颊叻N族、性別和年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施確診為進(jìn)展性腦卒中后即開始治療，試驗組患者給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療;對照組患者給予阿司匹林或氯吡格雷單抗治療（指單用阿司匹林或氯吡格雷治療）。療程2周～1個月。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)①有效率;②神經(jīng)功能缺損評分（NDS）;③美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評分（NI-HSS）;④治療期間死亡率;⑤不良反應(yīng)發(fā)生率;⑥出血事件發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——基本治愈：癥狀和體征基本恢復(fù)正常，NDS評分減少91%～100%;顯效：癥狀和體征基本恢復(fù)60%以上，NDS評分減少50%～90%;好轉(zhuǎn)：癥狀和體征基本恢復(fù)20%以上，NDS評分減少15%～49%;無效：癥狀和體征恢復(fù)小于20%甚至惡化，NDS評分減少小于15%[10]。有效率=（基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)X100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①無有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③非中國科技核心期刊收錄的文獻(xiàn);④以評價雙抗二級預(yù)防效果為目的的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Clinical trials.gov、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)等。英文檢索詞為“Aspirin”“Clopidogrel”“Dual antiplatelet”“DAPT”“Progressing stroke”“Stroke in progression”“Progres sivestroke”“Cerebrovascular diseases"“Apoplexy"“Ischemicstroke”“Cerebral infarction"“Brain vascular accident";中文檢索詞為“阿司匹林”“拜阿司匹林”“拜阿司匹靈”“氯吡格雷”“波立維”“雙重抗血小板”“雙抗”“進(jìn)展性腦卒中”“進(jìn)展性腦梗死”“進(jìn)展性腦栓塞”“腦血管疾病”“腦血管意外”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年9月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，如有分歧則與第3位研究者共同討論決定最終方案。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究質(zhì)量進(jìn)行評價，具體包括：隨機(jī)方法;分配隱藏;盲法;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報道研究結(jié)果;其他偏倚來源等;采用“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”判斷評價結(jié)果[11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用風(fēng)險比（RR）或風(fēng)險差（RD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用X2檢驗。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若分析結(jié)果異質(zhì)性較大或無法消除時可進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)481篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、閱讀文題和摘要后，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入27篇文獻(xiàn)[12-38]，共計2 854例患者，其中試驗組1 397例、對照組1 457例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究[12-38]均為RCT，均報道了患者基線情況;7項研究[17.23.27.32.34.37-38]僅描述了隨機(jī)方法;1項研究[21]描述了盲法，為隨機(jī)對照雙盲試驗;6項研究[12.16.20.30.32.34]結(jié)果數(shù)據(jù)完整，詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的有效率。有24項研究[12-23.25-28.30-35.37-38]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者有效率顯著高于阿司匹林單抗組[RR=1.31， 95%CI（1.26， 1.37） ，P<0.00001]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的有效率。有2項研究[14，20]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的有效率，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.06，I2=73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.44，95%CI（1.00，2.09） ，P=0.05]。

2.3.2 NDS評分

有9項研究[13，15-16，18.20-23，27]報道了NDS評分，對照組均為阿司匹林單抗，各研究間存在較大的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.00001，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD= - 3.80，95% CI（- 5.30，- 2.30），P<0.000 01]。

按療程進(jìn)行亞組分析。①治療14 d。有4項研究[16，18，20，22]報道了治療14 d的NDS評分（有2項研究[16，20]療程為28 d，但在治療14 d時評價了NDS評分，故有4項研究報道了治療14 d的NDS評分），結(jié)果顯示，治療14 d后試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD=-2.19， 95%CI（- 3.11，- 1.27），P<0.000 01]。②治療15 d。有2項研究[23.27]報道了治療15 d的NDS評分，結(jié)果顯示，治療15d后試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD= -5.73，95%CI（ -10.65，- 0.81），P=0.02]。③治療28 d。有5項研究[13，15-16.20-21]報道了治療28 d的NDS評分，結(jié)果顯示，治療28 d后試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD= -3.45， 95%CI（-4.24，- 2.67），P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果詳見表3。

2.3.3 NIHSS評分

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的NIHSS評分。有11項研究[17.19.24-25， 28-32.35，37]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的NIHSS評分，各研究間存在較大的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于阿司匹林單抗組[MD= - 3.72，95% CI（- 5.25，-2.20），P<0.000 01]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的NIHSS評分。有2項研究[30.36]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的NIHSS評分，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.14，I2=55%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于氯吡格雷單抗組[MD= -2.44， 95%CI（ -4.14，- 0.73），P=0.005].

2.3.4 死亡率

有6項研究[12.16.20.30.32.34]報道了治療期間死亡率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I2=1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療期間死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RD=-0.02，95%CI（-0.04， 0.01） ，P=0.15]。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率。有22項研究[12-16.18.20-32.34.37-38]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（含各類出血事件）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RD=0.01，95%CI（-0.01， 0.03） ，P=0.35]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率。有2項研究[14.30]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.68，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RD= 0.01， 95% CI（ - 0.06. 0.08），P=0.77]。

2.3.6 出血事件發(fā)生率

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的出血事件發(fā)生率。有22項研究[12-16.18.20-32.34.37-38]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的出血事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.79，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RD=0.01，95% CI（- 0.00，0.03），P=0.07]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的出血事件發(fā)生率。有2項研究[l4.30]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的出血事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.61，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RD= 0.03， 95% CI（ - 0.02， 0.09），P=0.26]。

2.4 敏感性分析

以試驗組與阿司匹林單抗組的NIHSS評分為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐個剔除納入研究后，結(jié)果顯示剔除后的合并效應(yīng)值未發(fā)生方向性改變，提示本研究結(jié)果基本穩(wěn)定，詳見表4。

2.5 發(fā)表偏倚

以有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖12。結(jié)果顯示，倒漏斗圖基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

阿司匹林和氯吡格雷是兩種不同作用機(jī)制的抗血小板藥物，均為腦卒中抗血小板治療及二級預(yù)防的一線藥物[6]。CHANCE研究結(jié)果以及快速評價腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）預(yù)防早期復(fù)發(fā)的研究結(jié)果顯示，發(fā)病后24 h內(nèi)給予阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療，可降低輕度腦卒中和TIA患者90 d內(nèi)腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，且未增加顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險[39-40]，故該方案已作為《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》中的I A級推薦[8];但有研究認(rèn)為，隨著雙抗治療時間的延長，出血風(fēng)險也可能會相應(yīng)增加[41]。

本研究結(jié)果顯示，進(jìn)展性腦卒中發(fā)生后1個月內(nèi)使用阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療較阿司匹林或氯吡格雷單抗治療，可顯著改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，但并不能降低患者短期內(nèi)的死亡率。安全性方面，短期內(nèi)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案與阿司匹林或氯吡格雷單抗治療比較，其不良反應(yīng)和出血事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由于本研究納入的樣本量較小，且未對患者進(jìn)行長期隨訪，因此未能得出阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療對患者遠(yuǎn)期死亡率的影響。

進(jìn)展性腦卒中的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病因多樣，如前循環(huán)或后循環(huán)缺血、出血、梗死等[42]。而本文納入的研究未嚴(yán)格按急性腦卒中Org10172治療試驗病因或發(fā)病機(jī)制分型篩選患者，因此患者未覆蓋所有的進(jìn)展性腦卒中類型，故阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療方案適用的最佳患者類型仍有待進(jìn)一步研究。本研究中，在進(jìn)展性腦卒中發(fā)病早期給予阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療是安全有效的，但最佳的治療時機(jī)和療程并未明確，遠(yuǎn)期獲益也尚未清楚。后續(xù)的研究應(yīng)進(jìn)一步細(xì)分患者類型、延長隨訪時間，以獲得更全面的數(shù)據(jù)，為臨床治療提供更可靠的證據(jù)。

本研究尚存在一定的局限性：（l）僅納入已發(fā)表的文獻(xiàn)，未獲得未發(fā)表的研究資料;（2）由于納入的原始研究缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，故本研究尚不能獲得阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷長期雙抗治療的療效與安全性;（3）納入的研究僅針對中國人群，用藥人群具有一定的局限性;（4）納入研究的質(zhì)量欠佳，導(dǎo)致本研究結(jié)果可能存在設(shè)計和實施偏倚;（5）納入的研究中兩組患者的給藥劑量和療程不盡相同，可能會帶來一定偏倚。因此，本文結(jié)論有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗證。

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（收稿日期：2019-06-06修回日期：2019-10-31）

（編輯：陳宏）

△基金項目：江蘇省自然科學(xué)基金資助項目（No.BK20180292）;北京大學(xué)第三醫(yī)院回國人員啟動基金項目（No.Y73517-01）

*主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：025-80860196。E-mail： wuyanzi89@126.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)、循證醫(yī)學(xué)。電話：010-82266682.E-mail：liufang8-111@163.com