鐘毅征 黃嘉華 潘美均 江樺清 鄭昊 李煒 陳思緘 曹英瑩 黃帆 鄧發(fā)森 孫偉鵬 郭凱敏

中圖分類號(hào) R271.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A

文章編號(hào) 1001-0408（2020）02-0221-06

DOI

10.6039/j .issn.1 001-0408.2020.02.18

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等，收集宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮（試驗(yàn)組）對(duì)比米非司酮（對(duì)照組）治療子宮肌瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后，采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量;采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析;采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果：共納入12項(xiàng)RCT，共計(jì)1 210例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[RR=1.12，95%CI（1.00，1.26），P<0.05]顯著高于對(duì)照組，治療后最大子宮肌瘤體積[SMD= - 1.08，95%CI（- 1.21，- 0.95），P<0.05]、治療后子宮體積[SMD= - 0.80，95% Cl（- 1.14，- 0.45），P<0.05]、卵泡刺激素水平[SMD= -0.28，95%CI（- 0.45，- 0.19），P<0.05]、促黃體生成素水平[SMD= -0.44，95%Cl（ - 0.52，- 0.12），P<0.05]、雌二醇水平[SMD= - 2.69，95% CI（- 3.08，- 1.49），P<0.05]、孕酮水平[SMD= - 1.27，95%CI（- 1.69，- 0.71），P<0.05]均顯著小于或低于對(duì)照組。各亞組分析結(jié)果顯示，除5、10 mg米非司酮組的卵泡刺激素水平（P>0.05）外，試驗(yàn)組患者治療后最大子宮肌瘤體積、治療后子宮體積、卵泡刺激素水平、促黃體生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平均顯著小于或低于對(duì)照組。試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的總有效率更優(yōu)的證據(jù)確切。結(jié)論：宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的總有效率顯著優(yōu)于單用米非司酮，可有效縮小最大子宮肌瘤體積及子宮體積，降低血清雌激素水平。

關(guān)鍵詞 子宮肌瘤;米非司酮;宮瘤清膠囊;療效;Meta分析;試驗(yàn)序貫分析

子宮肌瘤是臨床常見的女性生殖系統(tǒng)良性腫瘤，好發(fā)于育齡期婦女[1]，可引起月經(jīng)失調(diào)、下腹部疼痛、性激素水平紊亂等，若未及時(shí)治療，可導(dǎo)致不孕等并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生殖功能和生活質(zhì)量[2]。目前，該病主要采用藥物治療或手術(shù)治療。米非司酮為炔諾酮衍生物，是臨床治療子宮肌瘤的常用藥物，雖有一定療效，但存在副作用大和易產(chǎn)生藥物依賴性等缺點(diǎn)[3]，因此如何在提高米非司酮療效的同時(shí)降低其副作用的發(fā)生已成為臨床研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)藥治療子宮肌瘤因療效確切且副作用少而逐漸受到臨床醫(yī)師和患者的關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，氣滯血瘀是子宮肌瘤發(fā)生的重要因素，故治療時(shí)常以活血散結(jié)為主[4]。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療子宮肌瘤相關(guān)研究的不斷深入，眾多研究表明具有活血散結(jié)作用的中成藥宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效優(yōu)于單用米非司酮[5-7]，但單個(gè)研究難以有效反映該治療方案的療效，且部分研究樣本量較小、質(zhì)量偏低或結(jié)果與其他研究存在差異?；诖耍狙芯坎捎肕eta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象①均符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：經(jīng)婦科檢查、B超確診，子宮體積<妊娠3個(gè)月，子宮肌瘤瘤體直徑<6 cm;②未進(jìn)行激素治療;③無心、肝、腎疾病;④患者年齡、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組患者給予宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療;對(duì)照組患者給予米非司酮治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)①總有效率;②治療后最大子宮肌瘤體積;③治療后子宮體積;④血清雌激素水平，包括血清卵泡刺激素（FSH）水平、血清促黃體生成素（LH）水平、雌二醇（E2）水平、孕激素（P）水平。療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》分為——痊愈：子宮肌瘤消失;顯效：子宮肌瘤縮小≥1/2;有效：子宮肌瘤縮小1/3～<1/2;無效：子宮肌瘤縮小

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②非臨床研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道等;③非宮瘤清膠囊治療子宮肌瘤的文獻(xiàn);④宮瘤清膠囊聯(lián)合其他西藥治療子宮肌瘤的文獻(xiàn);⑤缺乏對(duì)照組的文獻(xiàn);⑥有明顯錯(cuò)誤、不規(guī)范的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等。中文檢索詞為“子宮肌瘤”“纖維肌瘤”“子宮纖維瘤”“宮瘤清”“宮瘤清膠囊”“米非司酮”等;英文檢索詞為“Uterine leiomyoma”“Fi-bromyoma"“Uterine fibroids”“Gongliuqing"“Gongliu-qing capsules”“Mifepristone”等。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年6月15日。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)PRISMA聲明（Meta分析報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)）流程圖，由2位研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，如遇爭(zhēng)議或無法提取數(shù)據(jù)時(shí)，則與第3位研究者討論協(xié)商裁定。提取資料包括：第一作者及發(fā)表年份、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，具體包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生——研究中具體描述所使用的隨機(jī)序列為2分，研究使用隨機(jī)序列但未提及具體使用的隨機(jī)序列為1分，未使用隨機(jī)序列為0分;②隨機(jī)化隱藏——分配方案恰當(dāng)為2分，只描述使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案為1分，分配方案不恰當(dāng)為0分;③盲法——具體記錄了實(shí)施雙盲法且方法恰當(dāng)為2分，研究僅提及盲法但未描述具體方法為1分，未采用雙盲法或盲法不恰當(dāng)為0分;④退出與失訪——描述退出與失訪的數(shù)量和理由為1分，未描述為0分。總分為7分，≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用q檢驗(yàn)和X2檢驗(yàn)。若P>0.05，I2<50%，表明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性較大時(shí)進(jìn)行亞組分析;采用Egger's檢驗(yàn)及Begg's檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚;采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析（TSA）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)233篇，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入12篇文獻(xiàn)[5-7，11-19]，均為RCT，共計(jì)l 210例患者，其中試驗(yàn)組606例、對(duì)照組604例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率有8項(xiàng)研究[6-7，11，13-14，16，18-19]報(bào)道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.996，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組[RR=1.12，95%CI（1.00， 1.26） ，P<0.05]。

2.2.2 治療后最大子宮肌瘤體積有11項(xiàng)研究[5-7. 12-19]報(bào)道了治療后最大子宮肌瘤體積，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000，I2 =95.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后最大子宮肌瘤體積顯著小于對(duì)照組[SMD= - 1.08，95%CI（-1.21，-0.95），P<0.05].

按米非司酮使用劑量進(jìn)行亞組分析，詳見表2。結(jié)果顯示，各試驗(yàn)亞組患者治療后最大子宮肌瘤體積均顯著小于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2.3 治療后子宮體積有5項(xiàng)研究[8，12.15.17.19]報(bào)道了治療后子宮體積，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.005.I2=73.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后子宮體積顯著小于對(duì)照組[SMD= - 0.80，95% CI（- 1.14，- 0.45），P<0.05]。

按米非司酮使用劑量進(jìn)行亞組分析，詳見表3。結(jié)果顯示，各試驗(yàn)亞組患者治療后子宮體積均顯著小于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2.4 血清雌激素水平有6項(xiàng)研究[5-6， 11-12，15，17]報(bào)道了血清FSH、LH、E2及P水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見表4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FSH水平[SMD= - 0.28，95%CI（ -0.45，-0.19） ，P<0.05] .LH水平[SMD= -0.44，95%CI（ - 0.52，-0.12） ，P<0.05].E2水平[SMD=-2.69，95%CI（ -3.08， - 1.49） ，P<0.05].P水平[SMD= -1.27，95%CI（ - 1.69，-0.71） ，P< 0.05]均顯著低于對(duì)照組。

按米非司酮使用劑量進(jìn)行亞組分析，詳見表5。結(jié)果顯示，除5、10 mg米非司酮組的FSH水平外（P>0.05），各試驗(yàn)亞組患者血清雌激素水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。2.3發(fā)表偏倚分析結(jié)果

采用Stata 14.O軟件對(duì)總有效率進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)，得P= 0.53> 0.05;對(duì)治療后最大子宮肌瘤體積和子宮體積進(jìn)行Begg's檢驗(yàn)，分別得P=0.069> 0.05、P=0.128>0.05，詳見圖5～圖7。這提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。2.4 TSA分析結(jié)果

以I型錯(cuò)誤率α= 0.05、Ⅱ型錯(cuò)誤率β=0.1、樣本量期望信息值（RIS） =786對(duì)總有效率進(jìn)行TSA分析。結(jié)果顯示，累計(jì)的Z值在納入第4個(gè)研究（文獻(xiàn)[16]）后即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖未達(dá)到RIS但不需更多的試驗(yàn)證明，可提前得到肯定的結(jié)論;之后納入的研究均穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，合并相對(duì)危險(xiǎn)度減少率（RRR）為-23%，對(duì)照組陽性事件發(fā)生率為78.59%，進(jìn)一步說明試驗(yàn)組在改善患者總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，詳見圖8。

3 討論

子宮肌瘤是多發(fā)于育齡期婦女生殖系統(tǒng)的良性腫瘤，其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，仍有待研究。近年來有研究認(rèn)為，E2和P水平的異常升高與子宮肌瘤的形成與發(fā)展密切相關(guān)[20-21]。米非司酮是目前治療子宮肌瘤的主要藥物，該藥能與子宮內(nèi)膜的孕酮受體結(jié)合，抑制雌激素的活性，誘導(dǎo)子宮肌瘤萎縮[22]，但易造成子宮內(nèi)膜增厚、肝腎損害等副作用，且停藥后易反復(fù)[23]。

中醫(yī)認(rèn)為，子宮肌瘤屬于“癓瘕”范疇，其病因病機(jī)為氣滯血瘀、正虛邪實(shí)，治療當(dāng)以祛除邪實(shí)為主，兼以養(yǎng)陰清熱止血[24]。宮瘤清膠囊方中熟大黃、土鱉蟲、水蛭、桃仁、蒲黃活血逐瘀，消癓破積;枳實(shí)破氣消積，活血化瘀;黃芩清熱燥濕，解毒止血;牡蠣軟堅(jiān)化痰;地黃、白芍、甘草養(yǎng)血，緩急止痛;諸藥合用具有活血逐瘀、消癓散結(jié)之功效，可減少子宮出血、糾正貧血及改善癥狀[25]m。現(xiàn)代藥理研究表明，宮瘤清膠囊中的大黃有止血、抗腫瘤的作用，其中的大黃素能調(diào)控DNA的生物合成，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[26-27];此外，宮瘤清膠囊還能提高患者血清中白細(xì)胞介素2水平，抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，提高機(jī)體免疫功能，控制子宮肌瘤的進(jìn)展[5，28]。

本研究結(jié)果顯示，與單用米非司酮比較，宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤能夠顯著提高總有效率，有效縮小子宮肌瘤體積及子宮體積，降低血清雌激素水平;TSA分析結(jié)果表明，宮瘤清膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的總有效率證據(jù)確切。

本研究的局限性：（1）納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且部分研究方法學(xué)質(zhì)量較低，個(gè)別研究藥物用量不一致;（2）納入的研究均未進(jìn)行安全性評(píng)估及隨訪，亦未對(duì)不同干預(yù)措施間進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。故此結(jié)論仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-07-10修回日期：2019-12-10）

（編輯：陳宏）

△基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（ No.81801466）

*主治醫(yī)師，碩士。研究方向：中醫(yī)藥防治月經(jīng)病。電話：020-380763lln E-mail：298009263@qq.com

群通信作者：主治醫(yī)師，碩士。研究方向：婦科腫瘤疾病。電話：020-38076311. E-mail： 867203217@qq.com