薛瑩 司方瑩 劉帥兵

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1001-0408（2020）02-0234-05

DOI

10.603 9/j .issn.1001-0408.2020.02.20

摘要 目的：為抗精神病藥惡性綜合征（NMS）患者的個體化治療提供參考。方法：對我院于2018年9月19日收治的1例NMS患者，臨床藥師全程提供藥學監(jiān)護，并提出用藥建議;查閱文獻，總結(jié)NMS的臨床表現(xiàn)、危險因素、發(fā)病機制、鑒別診斷及治療藥物。結(jié)果與結(jié)論：臨床藥師結(jié)合患者抗精神病藥物用藥史、NMS特征性臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，提出該患者為NMS，醫(yī)師采納建議。在治療過程中，臨床藥師針對患者入院前的用藥情況和入院后醫(yī)師的用藥方案，建議停用亞冬眠合劑，改用甲磺酸溴隱亭片并行持續(xù)低溫儀物理降溫，用藥療程至少10 d，醫(yī)師采納建議。用藥第3天，患者癥狀開始緩解，第10天癥狀基本消失，并于第13天出院。文獻復習結(jié)果顯示，NMS的臨床表現(xiàn)主要為高熱、肌強直、精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)紊亂、磷酸肌酸激酶升高、白細胞增加等;危險因素包括藥物因素、人口統(tǒng)計學因素、遺傳因素等;發(fā)病機制可能與多巴胺能受體阻斷及肌肉骨骼纖維毒性有關(guān);鑒別診斷主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)，主要包括發(fā)病時間、神經(jīng)肌肉反應性、緩解時間等;常用治療藥物為甲磺酸溴隱亭和丹曲林等。

關(guān)鍵詞 抗精神病藥惡性綜合征;藥學監(jiān)護;臨床藥師

抗精神病藥惡性綜合征（Neurdeptics induced malig-nant syndrome.NMS）是一種由藥物引起的罕見的、不可預測的不良反應，常與抗精神病藥物的使用相關(guān)，其患者死亡率可達20%～30%[1]，臨床主要表現(xiàn)為高熱、震顫、自主神經(jīng)紊亂、精神狀態(tài)改變、白細胞增加、磷酸肌酸激酶升高等[2]。目前，對于如何降低NMS發(fā)病率、提高治愈率仍是臨床面臨的一大難題。NMS的臨床表現(xiàn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、鋰中毒、熱休克、中樞抗膽堿能綜合征、惡性高熱及5一羥色胺（5-HT）綜合征等多種疾病相似[3]，而且該疾病目前尚未有病理學診斷標準或特異性診斷標準;此外，該疾病在流行病學、病因?qū)W等方面尚存在許多爭議[4]，其發(fā)病機制尚未明確，可能與多巴胺能受體阻斷[2，5]及肌肉骨骼纖維毒性[2，6]有關(guān)。有研究表明，常用的抗精神病藥物幾乎都有引起NMS的風險，但非典型抗精神病藥物誘導的NMS發(fā)生率及嚴重程度較低，致死風險較小[7];而Tse L、Trollor JN等[4，8]經(jīng)研究則認為，非典型抗精神病藥物引起NMS的發(fā)生風險顯著高于典型抗精神病藥物;也有研究認為，典型與非典型抗精神病藥物引起NMS的發(fā)生風險無顯著性差異[9]。為此，筆者基于我院2018年9月19日收治的1例NMS患者的藥學監(jiān)護過程，對NMS的臨床診斷及藥物治療提出合理建議，同時通過文獻復習總結(jié)了NMS的臨床表現(xiàn)、危險因素、發(fā)病機制、鑒別診斷和治療藥物，旨在為NMS患者的個體化治療提供參考。

1 病例情況

患者女性，47歲，身高167 cm，體質(zhì)量70 kg，于2018年9月19日因“家屬發(fā)現(xiàn)其臥地，呼之不應，伴四肢僵硬、口吐白沫、呼吸急促、小便失禁”緊急入院。

入院查體：患者神志淡漠，無法對答，體溫40.4℃，心率120次/min，血壓131/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。輔助檢查：白細胞計數(shù)17.5x10⁹個/L，肌酐357μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶121 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶239 U/L，肌紅蛋白295.8 ng/mL，血清鈉濃度150 mmol/L，血清磷酸肌酸激酶1 475 U/L，降鈣素原0.262 ng/mL，C反應蛋白50.7 mg/L，真菌葡聚糖<37.50 pg/mL;腦脊液常規(guī)、生化檢測及頭顱磁共振成像均未見異常;免疫及抗體結(jié)果顯示結(jié)核等抗體均為陰性;胸腔、甲狀腺、婦科、下肢血管及泌尿系彩超均未見明顯異常;胸部層析成像考慮左上肺輕微炎癥。

入院診斷：（l）橫紋肌溶解腎損害;（2）精神分裂癥（家屬自述）;（3）肝功能不全;（4）輕度肺炎;（5）輕度高鈉血癥。

2 治療過程

2018年9月19日入院后立即暫停原口服抗精神病藥物并予以亞冬眠合劑（氯丙嗪注射液50 mg+異丙嗪注射液50 mg+5%葡萄糖注射液100 mL）微量泵持續(xù)泵入+賴氨匹林注射液1.8 g，靜脈滴注，每日2次+冰敷降溫;異甘草酸鎂注射液0.2 g，靜脈滴注，每日1次+注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，靜脈滴注，每日1次改善肝功能;鹽酸苯海索片2 mg，口服，每日1次+鹽酸苯海拉明注射液20 mg，肌內(nèi)注射，每日1次改善肌強直等癥狀;注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g，靜脈滴注，每日2次控制感染;口服溫水降低血清鈉濃度等。9月21日患者肝、腎功能損傷及肌強直等癥狀有所緩解，血清鈉濃度降低，但仍持續(xù)高熱（38.5～39.O℃）。臨床藥師分析患者用藥史并結(jié)合臨床癥狀認為該患者可能為抗精神病藥引起的NMS，建議停用亞冬眠合劑，改用甲磺酸溴隱亭片2.5 mg，口服，每日3次，并使用持續(xù)低溫儀物理降溫，其余治療方案不變。臨床醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。改用甲磺酸溴隱亭片12 d后，患者體溫恢復正常，肌強直等癥狀消失，血清鈉濃度及肝、腎功能均恢復正常，肺部感染消失，于2018年10月4日轉(zhuǎn)至精神病院繼續(xù)治療。6個月后隨訪，患者改用阿立哌唑進行精神分裂癥治療，NMS未見復發(fā)。

3 藥學監(jiān)護過程

3.1 疾病的診斷

患者入院查體神志淡漠，四肢肌張力高，持續(xù)高熱，心率、血壓異常，實驗室檢查磷酸肌酸激酶水平、肌紅蛋白水平及白細胞計數(shù)異常增高。與家屬溝通后發(fā)現(xiàn)該患者常年服用抗精神病藥物（喹硫平+奧氮平），且于發(fā)病前數(shù)日（約2周）自行增減（時增時減）藥物劑量，無其他合用藥物，除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及自身免疫性疾病。臨床藥師結(jié)合患者用藥史、NMS特征性臨床表現(xiàn)及實驗室檢查異常提出該患者可能為抗精神病藥物引起的NMS，醫(yī)師采納建議。同時，臨床藥師查閱相關(guān)文獻（詳見下文文獻復習），總結(jié)了NMS與其他易混淆疾病[中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、鋰中毒性腦病、熱休克、神經(jīng)松弛劑性熱休克、中樞抗膽堿能綜合征、惡性高熱及5一羥色胺（5-HT）綜合征]的主要鑒別診斷點以及可能誘發(fā)NMS的藥物，以協(xié)助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)治療環(huán)節(jié)的用藥風險，調(diào)整治療方案，避免NMS的復發(fā)。

3.2 治療方案的調(diào)整

臨床醫(yī)師考慮患者曾自行增減抗精神病藥物的用藥劑量，擬行血液透析以消除體內(nèi)藥物。對此，臨床藥師建議不需要進行血液透析，建議停用亞冬眠合劑，改用甲磺酸溴隱亭進行治療。使用甲磺酸溴隱亭第2天，患者出現(xiàn)雙手及面部肌肉顫抖，癥狀較前略有加重。醫(yī)師咨詢臨床藥師是否需要停用溴隱亭，藥師建議繼續(xù)使用，同時密切觀察患者臨床反應以決定是否停藥，醫(yī)師采納建議。使用該藥的第3天，患者癥狀開始緩解，第10天癥狀基本消失，第13天出院。

治療方案調(diào)整依據(jù)：（l）查閱藥品說明書，該患者原用喹硫平片（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司）的平均消除半衰期為6h，奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）的平均消除半衰期為32.3～36.7 h，而患者NMS癥狀出現(xiàn)在隨意更改上述藥物劑量約2周后，藥物在體內(nèi)已基本消除，無需進行血液透析，且上述兩種藥物與血漿蛋白的結(jié)合率較高（喹硫平片為83%，奧氮平片為93%），血液透析難以清除;（2）亞冬眠合劑的組分之一氯丙嗪是引起NMS的危險藥物[6]，應停止使用;（3）NMS癥狀緩解較慢，一般需數(shù)日乃至數(shù)周（平均9 d）[10]，過早停用甲磺酸溴隱亭，NMS有復發(fā)的危險，故未停藥。

4 文獻復習

4.1 NMS的臨床表現(xiàn)及診斷

目前關(guān)于NMS尚無特異性的診斷標準，常以其臨床表現(xiàn)作為診斷依據(jù)[4]，如根據(jù)《抗精神病藥惡性綜合征診斷標準》nu、《抗精神病藥惡性綜合征國際共識研究》[12]、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版標準》（DSM-5）[13]等進行診斷。目前，以DSM-5作為金標準[14]，主要包括臨床表現(xiàn)及實驗室檢查。其中，臨床表現(xiàn)主要為：（l）高熱（至少2次口腔溫度>38.O℃）;（2）肌強直;（3）精神狀態(tài)改變（譫妄、意識改變）;（4）自主神經(jīng)紊亂，包括心動過速（高于基線值>25%）、發(fā)汗、血壓升高（收縮壓或舒張壓高于基線值≥25%）或波動（舒張壓變化值≥20 mmHg或收縮壓變化值≥25 mmHg）、小便失禁、面色蒼白、呼吸急促（高于基線值>50%）。實驗室檢查主要包括：（l）磷酸肌酸激酶>4倍正常值上限;（2）白細胞計數(shù)異常增高;（3）電解質(zhì)紊亂，包括低鈣、低鎂、低鈉或高鈉、高鉀。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵含量降低（降低至平均5.71 μmol/L）是NMS敏感性、非特異性的指標[15]。

4.2 危險因素

有研究表明，確定引起NMS的危險因素對患者生存及預后至關(guān)重要[16]。筆者查閱相關(guān)文獻[5， 17-19]總結(jié)了引起NMS的危險因素：（l）藥物因素（見表1），其是NMS最顯著的致病因素，包括藥物類別（抗精神病藥物、止吐藥物或突然停用抗帕金森藥物等）、藥物效能、劑型、劑量、給藥途徑（主要指腸外給藥途徑）及聯(lián)合用藥等。（2）人口統(tǒng)計學因素，包括年齡、性別等。有研究顯示.男性與女性發(fā)生NMS的比例為2：1，且<40歲男性的發(fā)生風險更高，但原因尚不清楚，可能與藥物的使用頻率或依賴程度及藥物在不同性別患者中的藥動學及藥效差異有關(guān)[6]。（3）遺傳因素，例如有研究發(fā)現(xiàn)基因缺陷是NMS的重要危險因素，其原因可能與該基因缺陷可導致相應多巴胺D2受體的功能降低有關(guān)，有緊張綜合征及肌肉通道病變家族史的人群均為高風險人群[16，20]。（4）其他因素，包括脫水、器官衰竭、高溫暴露、低鈉血癥、缺鐵、營養(yǎng)不良、緊張癥發(fā)作、極度躁動等[6]。

4.3 發(fā)病機制

目前，關(guān)于NMS的發(fā)病機制主要有多巴胺受體阻斷及肌肉骨骼纖維毒性兩大假說[5-6]。有研究認為，多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的減少或突觸后膜受體的阻斷是NMS患者發(fā)生高熱的主要原因，而基底節(jié)多巴胺神經(jīng)傳導阻滯則是引起NMS其他癥狀如肌強直等的主要原因[6]。其分子機制包括：（1）促炎因子可活化色氨酸代謝關(guān)鍵酶，從而促進3一羥基犬尿氨酸產(chǎn)生，進一步導致犬尿酸的減少，最終使中樞多巴胺神經(jīng)元放電活性減弱，引起肌強直及意識改變等[15];（2）四氫生物蝶呤的減少使多巴胺及一氧化氮生成減少，進而破壞線粒體電子傳遞鏈，使細胞內(nèi)三磷酸腺苷減少，肌肉細胞受損，最終引起高熱及細胞組分（如電解質(zhì)、蛋白）等釋放入血[3]。肌肉骨骼纖維毒性的分子機制為：（1）NMS與惡性高熱臨床癥狀的相似性;（2）NMS對丹曲林治療的反應性;（3）典型（第一代）抗精神病藥物對骨骼肌纖維鈣調(diào)節(jié)的影響等[2]。

4.4 鑒別診斷

目前關(guān)于NMS尚未有明確的診斷標準，主要以其臨床表現(xiàn)作為診斷依據(jù)，因其臨床表現(xiàn)與多種其他疾病相似[3]，故NMS的鑒別診斷仍是難點。為此，臨床藥師查閱相關(guān)文獻[21，25]，總結(jié)了NMS與相關(guān)疾病的主要鑒別診斷點及NMS與5-HT綜合征的主要不同點（因NMS與5-HT綜合征的鑒別診斷點極易混淆，故對NMS與5-HT綜合征的鑒別診斷點單獨進行分析），詳見表2、表3[表3中a指賽庚啶推薦起始劑量為12 mg，之后每2h給予2mg，直至觀察到臨床反應;b指具有5-HT2A受體拮抗活性的抗精神病藥物，但尚未證實有效性;c指5-HT綜合征通常在停用5-HT能藥物并開始治療的24h內(nèi)有所緩解，但半衰期較長或具有活性代謝產(chǎn)物的藥物（如氟西?。┮约芭c易產(chǎn)生相互作用的藥物（如單胺氧化酶抑制劑）合用時可導致癥狀持續(xù)]。

4.5 治療藥物

NMS的治療應個體化給藥，且需立即停用具有引起NMS發(fā)生風險的藥物[13]，同時給予對癥治療，如降溫、改善肝腎功能、調(diào)節(jié)電解質(zhì)紊亂等。但如果NMS發(fā)生于多巴胺能藥物突然停用的情況下，則應盡快恢復多巴胺能藥物使用，對于較嚴重的NMS患者應進行對癥治療[26]。

目前治療NMS的藥物主要有溴隱亭和丹曲林[27-28]。有研究發(fā)現(xiàn)，上述兩種藥物單獨或聯(lián)合使用可能會縮短NMS病程，降低患者死亡率[4，29]。溴隱亭為多巴胺受體激動藥，可逆轉(zhuǎn)低多巴胺能狀態(tài)，經(jīng)口服或鼻胃管給藥，劑量為2～3次/日，2.5 mg/次，可根據(jù)臨床反應每24h增加2.5 mg，直至出現(xiàn)反應或達到最大劑量45mg/d，療程至少10 d[10]，對于消除半衰期較長藥物所致的NMS則需用藥2～3周[23]。丹曲林為肌松劑，可作用于骨骼肌的肌漿網(wǎng)，通過抑制肌漿網(wǎng)釋放鈣離子而減弱肌肉收縮，可靜脈注射給予首劑1～2.5 mg/kg，之后維持1mg/kg，每6hl次，總劑量不超過10 mg/kg。口服丹曲林劑量為50～200 mg/d，但口服給藥僅用于癥狀較輕患者或者作為靜脈注射的序貫治療。由于該藥具有嚴重的肝毒性，因此在NMS癥狀開始消退時即可停藥[28]。除上述兩種藥物外，治療NMS的藥物還包括其他多巴胺能藥物[21]、苯二氮革類[30]及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑[31]等。

5 結(jié)語

近年來，隨著抗精神病藥物使用的增加，NMS發(fā)病率呈升高趨勢，其死亡率亦有所增加，尤其是在延遲診斷和延遲干預的情況下[32]，因此及早診斷、精準治療對降低NMS死亡率及改善患者預后至關(guān)重要，但目前尚未有NMS的病理學診斷標準或特異性診斷標準，且治療藥物較少。在治療過程中，作為醫(yī)師及藥師，應密切注意服用抗精神病藥物的高風險人群，結(jié)合臨床判斷風險藥物及危險因素，以進一步明確NMS與其他疾病的區(qū)別，早期診斷及時停用風險藥物并給予對癥治療;臨床藥師在藥學監(jiān)護過程中，應積極參與治療全過程，詢問患者用藥史，為醫(yī)師鑒別診斷提供依據(jù)，同時參與藥物治療方案的制訂、調(diào)整及患者的用藥教育。此外，本研究通過文獻復習，從臨床藥師角度總結(jié)了NMS的臨床表現(xiàn)、危險因素、發(fā)病機制、鑒別診斷和治療藥物，可為NMS的診斷和個體化治療提供參考。

參考文獻

[1]

MODI S， DHARAIYAD，SCHULTZL，et al.Neurolepticmalignant syndrome： complications， outcomes， and mor-tality[J]. Neurocrit Care，2016，24（1）：97-103.

[2] TURAL U，ONDER E.Clinical and pharmacologic riskfactors for neuroleptic malignant syndrome and their asso-ciation with death[J].Psvchiatrv Clin Neurosci，2010，64（1）：79-87.

[3] SASK，SZABO E，v丘CSEl L.Mitochondria，oxidative str-ess and the kynurenine system， with a focus on ageing andneuroprotection[J]. Molecules，2018，23（1）：191-219.

[4]

TSE L，BARR AM， SCARAPICCHIA V， et al.Neurolep-tic malignant syndrome：a review from a clinically orien-ted perspective[J]. Curr Neuropharmacol，2015，13（3）：395-406.

[5] SARKAR S， GUPTA N.Drug information update. Atypi-cal antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome：nuances and pragmatics of the association[J].BJ PsychBull，2017，41（4）：211-216.

[6] ORUCH R，PRYME lF， ENGELSEN BA， et al.Neurolep-tic malignant syndrome： an easily overlooked neurologicemergency[J]. Neuropsychiatr Dis Treat， 2017. DOl：10.2147f NDT.S 118438.

[7]

BELVEDERI MURRI M， GUAGLIANONE A， BUGLl-ANl M ， et al. Second-generation antipsychotics and neuro-leptic malignant syndrome ： systematic review and case re- port analysis[J]. Drugs R D ， 2015 ， 15（ 1） ： 45-62.

[8] TROLLOR JN， CHEN X， CHITTY K， et al. Comparisonof neuroleptic malignant syndrome induced by first-andsecond generation antipsychotics[J]. Br J Psychiatry ， 2012 ， 201（1） ： 52-56.

[9]

SACHDEV P， KRUK J， KNEEBONE M， et al. Clozapineinduced neuroleptic malignant syndrome： review and report of new cases[J]. J Clin Psychopharmacol， 1995 ， 1 5（ 5） ： 365-371.

[10]

REULBACH U， DUTSCH C， BIERMANN T， et al. Ma-naging an effective treatment for neuroleptic malignantsyndrome[J]. Crit Care ， 2007 ， 11（ 1） ： R4.

[11] LEVENSON JL. Neuroleptic malignant syndrome[J]. AmJPsychiatry ， 1985 ， 142 （ 10） ： 1137-1145.

[12]

GURRERA RJ ， CAROFF SN ， COHEN A， et al. An inter-national consensus study of neuroleptic malignant syn-drome diagnostic criteria using the Delphi method[J]. J Clin Psychiatry ， 2011 ， 72（9 ） ： 1222-1228.

[28] NGO V， GUERRERO A， LANUM D， et al.Emergenttreatment of neuroleptic malignant syndrome induced byantipsychotic monotherapy using dantrolene[J]. Clin PractCases Emerg Med， 2019，3（1）：16-23.

[29]

ROSENBERG MR， GREEN M. Neuroleptic malignantsyndrome. Review of response to therapy[J]. Arch Intern Med， 1989， 149（9）：1927-1931.

[30] YACOUB A， FRANCIS A. Neuroleptic malignant syn-drome induced by atypical neuroleptics and responsive tolorazepam[J]. Neuropsychiatr Dis Treat，2006，2（2）：235- 240.

[31]

VERMA K， JAYADEVA V，SERRANO R， et al-Diagnos-tic， treatment， and system challenges in the managementof recurrent neuroleptic malignant syndrome on a generalmedical service[J]. Case Rep Psychiatry， 2018. DOI：10.1155/2018/4016087.

[32]汪加朋，徐化強，周權(quán)，等.惡性綜合征繼發(fā)橫紋肌溶解1例報道[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2018，44（8）：499-500.

（收稿日期：20i9-03-28修回日期：2019-12-16）

（編輯：陳宏）

△基金項目：國家自然科學基金資助項目（No.81603204）

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥物治療與藥學服務實踐。電話：0371-66862018.

E-mail： xue_sysu0527@qq.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥動學。電話：0371-66862018.

E-mail： Shuaibing.Liu@ucsfedu