劉名，楊捍宇，謝秋實，劉李

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝研究中心，江蘇 南京 210009）

維生素A（視黃醇）是人體所必需的脂溶性維生素，任何動物自身不能合成維生素A，必須從食物中攝取[1]。維生素A 能調(diào)節(jié)生殖、免疫、視覺和新陳代謝，并維持皮膚、肺、骨髓、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能[2-3]。在正常生理條件下，維生素A 主要存在于肝臟、脂肪和胰腺等組織，體內(nèi)80%的維生素A 以視黃醇酯的形式儲存在肝臟星型膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)的脂滴內(nèi)[4]。在體內(nèi)，維生素A 首先由視黃醇脫氫酶（retinol dehydrogenase，RDH）和醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）氧化成視黃醛，視黃醛再經(jīng)由視黃醛脫氫酶（retinal dehydrogenase，RALDH）不可逆氧化成視黃酸，視黃酸是維生素A參與生理過程的主要活性物質(zhì)[5]。視黃酸同時也經(jīng)細(xì)胞色素酶（CYP450 酶）中的CYP26 家族代謝成非活性的4-羥基視黃酸等極性代謝物，且視黃酸的分解代謝是維持細(xì)胞和組織視黃酸水平的關(guān)鍵[6-7]。視黃酸以多種異構(gòu)體形式存在，體內(nèi)視黃酸主要有全反式視黃酸（all-trans retinoic acid，atRA）、9-順式視黃酸（9-cisretinoic acid，9-cisRA）、13-順式視黃酸（13-cisretinoic acid，13-cisRA）和9，13-順式視黃酸（9，13-cisretinoic acid，9，13-cisRA）。其中atRA 是體內(nèi)的最主要的異構(gòu)體形式[8]。視黃酸主要通過激活視黃酸受體（retinoic acid receptor，RAR）和視黃醇 類X 受體（retinoid X receptor，RXR）來調(diào)控基因表達(dá)和蛋白的產(chǎn)生，RAR 和RXR 可與其他核受體形成同源或異源二聚體，包括RAR、肝臟X 受體（liver X receptor，LXR）、過氧化物酶體增殖激活受體（peroxidosome proliferators activate receptors，PPAR）等[9-10]。據(jù)報道，視黃酸可調(diào)控500 多種基因，并且參與肥胖、糖尿病、腫瘤、精神類疾病等疾病的過程[11]。

除了血糖、血脂和胰島素水平紊亂外，糖尿病患者往往也伴有嚴(yán)重的維生素A 類物質(zhì)水平失衡。早在1937 年就有研究人員報道糖尿病患者肝中視黃醇水平顯著升高，近期的臨床研究和動物實驗均顯示糖尿病和肥胖引起體內(nèi)維生素A 類物質(zhì)紊亂[12-13]。筆者所在實驗室研究顯示，高脂飼養(yǎng)大鼠和糖尿病大鼠體內(nèi)維生素A 類物質(zhì)水平紊亂，胰腺、肝和腎等組織中視黃醇濃度明顯增加，而血中視黃醇濃度明顯降低，同時還發(fā)現(xiàn)高脂飼養(yǎng)大鼠和糖尿病大鼠肝中視黃酸濃度顯著增加，而視黃醛濃度顯著降低，這種視黃醛和視黃酸濃度改變和肝臟ADH/RDH 活性與表達(dá)降低以及RALDH 活性與表達(dá)增加相對應(yīng)[13]。有文獻(xiàn)報道視黃酸和RXR 激動劑LG268 可引起大鼠血漿中三酰甘油水平升高[14]。另有文獻(xiàn)報道臨床病人服用視黃酸常伴隨高血脂血癥等副作用[15-16]。RALDH1a1-/-基因敲除小鼠也表現(xiàn)出較低的空腹血糖和肝糖異生水平，其肝和脂肪等組織中也呈現(xiàn)低濃度的視黃酸和高濃度的視黃醛，且高脂飼料喂養(yǎng)也不易引起RALDH1a1-/-小鼠肥胖和胰島素抵抗發(fā)生[17]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，用維生素A 缺乏飼料喂養(yǎng)大鼠6 周后，維生素A 缺乏大鼠血漿中葡萄糖、三酰甘油和胰島素等指標(biāo)相對于對照組大鼠有明顯降低，且體內(nèi)脂肪堆積減少，體質(zhì)量降低[18]。這些結(jié)果說明視黃酸濃度紊亂有可能參與糖尿病發(fā)生發(fā)展。視黃酸對糖尿病進(jìn)程的影響正成為近期研究的熱點，本綜述將從視黃酸對糖脂代謝、胰島素分泌以及胰島素抵抗的影響及其調(diào)節(jié)機制等方面展開探討。

1 視黃酸與糖代謝

1.1 視黃酸對葡萄糖激酶的調(diào)節(jié)

葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）是己糖激酶的同工酶之一，在調(diào)節(jié)血糖的穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，多存在于胰腺β 細(xì)胞和肝臟中[19-20]。當(dāng)體內(nèi)血糖升高時，葡萄糖轉(zhuǎn)運體2（glucose transporter 2，GLUT2）將葡萄糖轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)，經(jīng)GCK 磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate，G6P），后者可以繼續(xù)參與糖酵解供能，也可以在肝臟合成糖原儲備能量[19,21-22]。

視黃酸對GCK 的調(diào)控主要通過誘導(dǎo)GCK 的轉(zhuǎn)錄和翻譯來實現(xiàn)（見圖1）[23]。有研究證明2 或20 μmol · L-1視黃酸與大鼠原代肝細(xì)胞溫孵6 h 后，GCKmRNA表達(dá)增加，胰島素可以協(xié)同這一作用[23]。5 μmol · L-1視 黃 酸 與INS-1 細(xì) 胞 溫 孵3 或6 h 后，均能增加GCK 的表達(dá)[24]。視黃酸主要通過激活RAR 與RXR 結(jié)合形成的異源二聚體而實現(xiàn)對GCK表達(dá)的促進(jìn)，其結(jié)合于RAR/RXR 的配體結(jié)合域（ligand-binding domain，LBD），促使該核受體復(fù)合物的DNA 結(jié)合域（DNA-binding domain，DBD）與視黃酸反應(yīng)元件（RAR response element，RARE）結(jié)合[25]。RARE 位于GCK基因的啟動子，因此當(dāng)視黃酸激活RAR/RXR 時，GCK 表達(dá)上調(diào)。給予大鼠原代肝細(xì)胞RAR 激動劑TTNPB 和RXR 激動劑LG268 均能誘導(dǎo)GCK 表達(dá)，二者合用作用更加明顯[23]。同理，PPAR 反應(yīng)元件（PPAR response element，PPRE）也存在于GCK基因的啟動子中，視黃酸存在時，也可誘導(dǎo)PPARγ 與RXR 形成的異源二聚體與PPRE 結(jié)合，啟動GCK 的轉(zhuǎn)錄[26]。肝 細(xì) 胞 核 因 子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α）和雞胎蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子（chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor，COUP-TFII）同樣與GCK 啟動子中RARE 結(jié)合，且可以協(xié)同視黃酸對GCK 表達(dá)的誘導(dǎo)[27]。

1.2 視黃酸對磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的調(diào)節(jié)

磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）主要在肝臟、腎臟和脂肪組織中表達(dá)[28]。PEPCK 能催化草酰乙酸轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇式丙酮酸，這一過程是肝臟糖異生一個重要的速率控制步驟[29]。PEPCK 沒有變構(gòu)和翻譯后修飾，其活性受本身蛋白質(zhì)豐度調(diào)節(jié)，PEPCK 的基因表達(dá)受多種激素和營養(yǎng)情況的調(diào)節(jié)[30]。其中胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素和饑餓狀態(tài)可以正向調(diào)節(jié)PEPCK 的表達(dá)，而胰島素和葡萄糖則抑制PEPCK 的表達(dá)[31]。

有文獻(xiàn)報道用維生素A 缺乏飼料喂養(yǎng)小鼠10周后，灌胃給予維生素A 缺乏小鼠視黃酸（10 mg · kg-1），小鼠肝臟中PEPCKmRNA 和蛋白水平均明顯增加[32]。RALDH1a1-/-基因敲除小鼠肝臟中PEPCK基因表達(dá)顯著下調(diào)，伴隨著RALDH1a1-/-基因敲除小鼠空腹血糖降低，糖異生能力下降[33]。5 μmol · L-1視黃酸與大鼠肝癌細(xì)胞（H4IIE）或大鼠原代肝細(xì)胞溫孵18 h 均可以提高PEPCK 的mRNA 水平，并且這一作用和糖皮質(zhì)激素相協(xié)同[34]。以上研究結(jié)果均表明視黃酸可以誘導(dǎo)PEPCK 的表達(dá)。

在肝臟細(xì)胞中視黃酸誘導(dǎo)PEPCK 表達(dá)的機制已經(jīng)被廣泛研究（見圖1），多種蛋白能與PEPCK基因的啟動子結(jié)合并影響其表達(dá)，包括RAR、RXR和激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2）等[35]。Lucas 等[36]證 明 在H4IIE 細(xì) 胞 中PEPCK基因啟動子-451 到-434 序列中存在RARE1反應(yīng)元件，視黃酸不僅可以激活RAR 受體與RARE1 結(jié)合，也可以通過激活RAR 與其他核受體如RXR 形成異源二聚體，其與RARE1 反應(yīng)元件結(jié)合，從而誘導(dǎo)PEPCK基因表達(dá)。該課題組隨后發(fā)現(xiàn)PEPCK 啟動子-402 到-306 基因序列中存在RARE2反應(yīng)元件，視黃酸可以通過激活RAR 與RXR 形成RAR/RXR 異源二聚體，其與RARE2 結(jié)合并啟動PEPCK 轉(zhuǎn)錄[37]。對小鼠原代肝細(xì)胞給予視黃酸和RXR 抑制劑HX531，HX531 可以抑制視黃酸對PEPCK 的誘導(dǎo)作用[33]。有文獻(xiàn)證明視黃酸可以激活RXR，使其與自身形成同源二聚體，RXR/RXR與RARE1 結(jié)合誘導(dǎo)PEPCK基因表達(dá)；同時視黃酸也會激活RXR 與COUPTF-II 結(jié)合，這一受體復(fù)合物會與RARE2 結(jié)合，進(jìn)一步增加PEPCK 表達(dá)[38]。此外，視黃酸可以誘導(dǎo)HepG2 細(xì)胞中p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK）表達(dá)[35]，p38 MAPK 作為ATF-2 的公認(rèn)修飾劑，可以磷酸化ATF-2 的特定堿基，使其mRNA 和蛋白表達(dá)增加。ATF2 可以與PEPCK 的啟動子中環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件1（cyclic AMP response element 1，CRE-1）結(jié)合，增加PEPCK 啟動子活性，誘導(dǎo)PEPCK基因表達(dá)[39]。因此筆者推測視黃酸也可能通過p38 MAPK-ATF2 通路誘導(dǎo)PEPCK基因表達(dá)。但在小鼠3T3-442A 脂肪前體細(xì)胞中，視黃酸通過促使PPAR/RXR 異源二聚體與PEPCK基因序列中RARE3（位于大鼠脂肪PEPCK基因的-2999到-2987 序列之間）結(jié)合，誘導(dǎo)PEPCK基因表達(dá)[40]。

圖 1 肝臟視黃酸對GCK 和PEPCK 基因表達(dá)的調(diào)節(jié)機制Figure 1 Regulating mechanism of retinoic acid on the expression of GCK and PEPCK genes in liver

2 視黃酸與脂質(zhì)代謝

脂肪合成代謝主要在肝臟和脂肪組織中進(jìn)行，其穩(wěn)態(tài)受激素、轉(zhuǎn)錄因子和能量底物的相互作用的嚴(yán)格控制。在胰島素刺激下，脂肪組織中三酰甘油分解成游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA），F(xiàn)FA 進(jìn)入肝臟和肌肉等組織氧化分解供能[41-42]；攝食后，通過食物攝入和肝臟新合成的FFA 會合成三酰甘油儲存在脂肪和肝臟等組織[43]。

在臨床上，視黃酸被用來治療急性早幼粒細(xì)胞白血病和各種皮膚病，其副作用之一為脂質(zhì)代謝紊亂，主要表現(xiàn)為三酰甘油或膽固醇的升高[15-16]。灌胃給予SHR 大鼠15 mg · kg-1全反式視黃酸15 d 后，大鼠血漿中的三酰甘油和膽固醇升高，肝內(nèi)脂肪大量堆積[44]。在用維生素A 缺乏飼料喂養(yǎng)Wistar 大鼠8 周后，維生素A 缺乏大鼠肝臟和白色脂肪質(zhì)量相對于對照組顯著下調(diào)，同時維生素A 缺乏大鼠可以抵抗高果糖飼料喂養(yǎng)引起的肝臟脂質(zhì)堆積[45]。以上研究結(jié)果提示視黃酸可以增加脂質(zhì)合成。

FFA 的合成主要受固醇類調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins-1c，SREBP-1c）調(diào)控（見圖2）[46-47]。視黃酸可以促使RXR 與LXR 結(jié)合形成異源二聚體RXR/LXR，該核受體復(fù)合物進(jìn)一步與SREBP-1c 啟動子上的LXR 反應(yīng)元件（LXR response element，LXRE）結(jié)合，誘導(dǎo)SREBP-1c 的生成[48]。Joseph 等[49]證明LXRE與SREBP-1c基因均存在于FAS（fatty acid synthase）啟動子中，當(dāng)FAS 啟動子中SREBP-1c 或LXRE 突變時，RXR/LXR 異源二聚體誘導(dǎo)FAS 的表達(dá)的作用仍然存在，表明LXR/RXR 異源二聚體誘導(dǎo)FAS表達(dá)的作用可以不依賴于SREBP-1c 或LXRE，由此我們可以推測視黃酸也可能直接通過RXR/LXR異源二聚體誘導(dǎo)FAS 的合成。視黃酸也可以激活RAR 受體，直接誘導(dǎo)甾醇輔酶A 脫氫酶（stearoyl-CoA desaturase，SCD）基因表達(dá)，促進(jìn)FFA 合成，這一作用可以被RAR 特異性抑制劑所逆轉(zhuǎn)[50]。視黃酸和貝莎洛汀等RXR 激動劑均能通過促使RXR與PPARγ 形成異源二聚體從而增加SREBP-1c基因表達(dá)，最終促進(jìn)FFA 的合成[51]。脂質(zhì)合成和分解過程均影響最后脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)三酰甘油的分解主要受脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）調(diào)控，載脂蛋白（apolipoprotein CIII，Apo CIII）是體內(nèi)LPL 活性的天然抑制劑[52]。視黃酸和RXR 受體激動劑LG100286 均可使Apo CIII 的基因和蛋白水平升高[53]，Apo CIII 表達(dá)增加，體內(nèi)三酰甘油堆積[28,54]。而視黃酸可以激活RXR[9]，由此推測視黃酸還可能通過激活RXR 誘導(dǎo)Apo CIII基因表達(dá)，使得Apo CIII 上調(diào)，進(jìn)一步抑制LPL 的活性，導(dǎo)致三酰甘油分解減少，脂質(zhì)堆積。

由此可見，視黃酸在脂質(zhì)生成和分解過程中均發(fā)揮著重要作用，是維持體內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)必不可少的重要成分之一，在外源性給予過多視黃酸時可能會造成肥胖、脂質(zhì)堆積等不良反應(yīng)。

圖 2 肝臟視黃酸對脂質(zhì)合成的調(diào)節(jié)機制Figure 2 Regulating mechanism of retinoic acid on lipid synthesis in liver

3 視黃酸與胰島素抵抗

3.1 視黃酸與胰島素分泌

胰島素由胰腺β 細(xì)胞合成并分泌，當(dāng)葡萄糖濃度達(dá)到閾值時，葡萄糖刺激胰腺中葡萄糖感受器GLUT2 和GCK[55]。葡 萄 糖 通 過GLUT2 進(jìn) 入胞內(nèi)，GCK 將其磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸進(jìn)入糖酵解過程，產(chǎn)生腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），從而使得ATP/腺嘌呤核苷二磷酸（adenine nucleoside diphosphate，ADP）比率增加，細(xì)胞膜K+通道關(guān)閉、去極化、Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度增加，進(jìn)而介導(dǎo)胰島素分泌[56]。

Matthews 等[57]報道，用維生素A 缺乏飼料喂養(yǎng)大鼠70 d 后，維生素A 缺乏大鼠胰島β 細(xì)胞數(shù)量嚴(yán)重減少，胰腺和血清中胰島素水平降低，血糖升高。分別以10 nmol · L-1、100 nmol · L-1或1 μmol · L-1視黃酸與INS-1 細(xì)胞溫孵48 h，結(jié)果顯示葡萄糖刺激胰島素分泌量隨著視黃酸濃度增加而上調(diào)[58]。同樣地，將1 nmol · L-1視黃酸與RINm5F 細(xì)胞溫孵48 h，葡萄糖刺激胰島素分泌量也顯著增多[59]。以上研究結(jié)果表明視黃酸可以促進(jìn)胰島素分泌。

眾多文獻(xiàn)已報道了視黃酸促進(jìn)胰島素分泌的機制。如前所述，視黃酸能上調(diào)GCK 的活性和表達(dá)，GCK 活性和表達(dá)上調(diào)不僅可以促進(jìn)胰島素分泌，產(chǎn)生的能量也可以供給胰島素原的合成[24]。在RAR基因敲除小鼠體內(nèi)，胰島素分泌水平下降，血糖升高。并且RAR基因敲除小鼠胰腺的GCK和GLUT2基因表達(dá)顯著降低；對體外培養(yǎng)的RAR基因敲除小鼠胰島給予不同濃度葡萄糖刺激，結(jié)果顯示胰島素分泌均減少。給予正常C57BL/6 小鼠胰島RAR 抑制劑LE540 時出現(xiàn)相同現(xiàn)象，視黃酸或RAR 激動劑BT10 可以逆轉(zhuǎn)LE540 抑制胰島素分泌的作用[60]。由此可以推測，視黃酸可能通過激活RAR 受體增加胰腺中葡萄糖感受器GCK 和GLUT2 的表達(dá)，促進(jìn)胰島素分泌。Fernandez-Mejia 等[61]研究發(fā)現(xiàn)，在RIN-m5F 細(xì)胞中給予100 和1 000 nmol · L-1視黃酸后GCK 酶活性分別增加了50%和80%，GCK的mRNA 水平也有所上調(diào)，同時伴隨著胰島素原mRNA 表達(dá)的增加，胰島素分泌增加。胰島素原基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控依賴于RAR 等核受體與位于轉(zhuǎn)錄起始位點上游一小段DNA 序列的相互作用。人類胰島素原轉(zhuǎn)錄起始位點上游存在胰島素連鎖多態(tài)區(qū)域（insulin-linked polymorphic region，ILPR）， 在ILPR 遠(yuǎn)端有一個Ink 序列，可以與RAR 等核受體結(jié)合。將含有Ink 序列的熒光報告基因轉(zhuǎn)染到表達(dá)RAR 受體的COS7 細(xì)胞中，當(dāng)有視黃酸刺激時，Ink 序列轉(zhuǎn)錄水平是無視黃酸刺激時的31 倍。同樣在HITT15 細(xì)胞中，這一序列也可以被視黃酸激活，因此視黃酸可能通過激活RAR 受體，繼而激活I(lǐng)nk序列來啟動胰島素原基因的轉(zhuǎn)錄[62]。

3.2 視黃酸與外周組織胰島素抵抗

在胰島素敏感的肝臟中，胰島素可以刺激脂肪生成、抑制糖異生、促進(jìn)糖利用和糖原合成[55]。而視黃酸對肝糖代謝調(diào)控作用是雙向性的。視黃酸通過誘導(dǎo)糖利用關(guān)鍵酶GCK 表達(dá)而促進(jìn)糖利用，且與胰島素間存在協(xié)同誘導(dǎo)作用[23]。同時視黃酸也可通過誘導(dǎo)糖異生中關(guān)鍵酶PEPCK 和G-6-Pase 表達(dá)促進(jìn)糖異生，而胰島素則拮抗視黃酸誘導(dǎo)PEPCK表達(dá)的作用[24]。視黃酸誘導(dǎo)GCK 表達(dá)，加速糖代謝，而誘導(dǎo)PEPCK 和G-6-Pase 表達(dá)，則增加糖異生，可見視黃酸對肝糖代謝的最終結(jié)果取決于其凈效應(yīng)。當(dāng)肝臟發(fā)生胰島素抵抗時，胰島素不再抑制糖異生，且糖利用受損，但促進(jìn)肝脂肪合成特性仍然保留[63-64]，加之外周對糖攝取和利用減少，血糖升高，胰島素釋放增加，促進(jìn)肝臟脂肪合成，肝脂肪蓄積，加重胰島素抵抗。胰島素誘導(dǎo)GCK 作用和抑制PEPCK 表達(dá)作用減弱，導(dǎo)致視黃酸誘導(dǎo)糖異生作用相對增強[2,33]。此外視黃酸誘導(dǎo)SREBP-1c表達(dá)，促進(jìn)脂肪合成，進(jìn)一步加重肝胰島素抵抗和肝糖代謝損傷，共同導(dǎo)致糖尿病或加重糖尿病癥狀。

在肌肉組織中，胰島素不僅可以通過影響GCK、PEPCK 的活性和表達(dá)來控制血糖，還可以刺激肌肉組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運，增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運速率可以加快細(xì)胞對葡萄糖的利用[65]。骨骼肌營養(yǎng)物質(zhì)的過度供應(yīng)會產(chǎn)生代謝副產(chǎn)物，導(dǎo)致胰島素抵抗。神經(jīng)酰胺、活性氧、二酰甘油和檸檬酸循環(huán)中間體等代謝物都被認(rèn)為是胰島素作用的抑制劑，大多數(shù)研究者認(rèn)為過量的神經(jīng)酰胺是肌肉胰島素抵抗的原因之一[66]。體外給予人紅細(xì)胞3.3 μmol · L-1視黃酸48 h 后，胞內(nèi)的神經(jīng)酰胺濃度顯著增加[67]。在L6 細(xì)胞中，葡萄糖攝取主要依賴于葡萄糖轉(zhuǎn)運體4（glucose transporter 4，GLUT4）轉(zhuǎn)位作用，然而GLUT4 的轉(zhuǎn)位作用隨著神經(jīng)酰胺濃度增加而減弱，肌肉細(xì)胞糖攝取減少進(jìn)而引發(fā)肌胰島素抵抗的發(fā)生[68-69]。因而視黃酸可能通過上調(diào)神經(jīng)酰胺引起GLUT4 轉(zhuǎn)位減少，肌肉細(xì)胞糖攝取減少導(dǎo)致肌胰島素抵抗。同時神經(jīng)酰胺還可以激活蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）、降低蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，Akt）活性，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[70-72]。因此視黃酸在肌肉組織中可能通過促進(jìn)神經(jīng)酰胺等代謝物的過量產(chǎn)生來引起胰島素抵抗的發(fā)生。

4 結(jié)語

視黃酸是調(diào)節(jié)生理過程必不可少的活性成分之一，但其在體內(nèi)失衡所帶來的風(fēng)險也不容忽視。雖然有文獻(xiàn)證明視黃酸可以通過促進(jìn)胰島素分泌來改善小鼠糖尿病癥狀[73]，然而這種現(xiàn)象并沒有臨床試驗支持，并且我們也不能忽視視黃酸在臨床應(yīng)用過程中引發(fā)的高血脂癥，這一副作用也會加重胰島素抵抗。在今后視黃酸的應(yīng)用過程中如何使其發(fā)揮最大作用同時又能規(guī)避其副作用是我們將來努力的方向。