李戰(zhàn)，吳小濤

（南京濟(jì)群醫(yī)藥科技股份有限公司，江蘇 南京 211112）

專利新藥因?yàn)橥度敫?、風(fēng)險(xiǎn)大、周期長(zhǎng)，其價(jià) 格也相對(duì)較高；仿制藥因多家競(jìng)爭(zhēng)使價(jià)格下降，則有利于用藥可及性。這是創(chuàng)新藥與仿制藥之間的矛盾，需要有一個(gè)制度來調(diào)和。對(duì)于新藥的專利保護(hù)，各國(guó)經(jīng)過多年的探索，已經(jīng)形成了一個(gè)較為完善、科學(xué)的體系。由于開發(fā)周期長(zhǎng)，加上審評(píng)過程所耗用的時(shí)間，使得上市后的專利保護(hù)期大大縮短，醫(yī)藥市場(chǎng)較為成熟發(fā)達(dá)的國(guó)家相繼制訂了專利期調(diào)整以及專利期補(bǔ)償制度，有力地保護(hù)了創(chuàng)新藥；加之仿制藥“獨(dú)占期”等制度安排則鼓勵(lì)了首仿藥的積極上市。藥品保護(hù)與反壟斷相互平衡。

我國(guó)對(duì)于新藥和仿制藥在不同的時(shí)期有不同的行政保護(hù)措施，中藥產(chǎn)品則制訂有《中藥品種保護(hù)條例》。新版的《藥品管理法》已于2019 年12 月1 日起正式實(shí)施，按照2020 年7 月1 日起施行的《藥品注冊(cè)管理辦法》，藥品的分類界定有了新的定義，我國(guó)也于2017 年加入了人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH），從而對(duì)藥品研發(fā)、注冊(cè)及監(jiān)管等方面的配套法規(guī)與措施有了新的要求。藥品市場(chǎng)的監(jiān)管與準(zhǔn)入需要不斷完善的政策，若能結(jié)合多年來的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及借鑒國(guó)外的部分經(jīng)驗(yàn)，對(duì)不同類型的創(chuàng)新予以適當(dāng)保護(hù)，同時(shí)又鼓勵(lì)仿制藥上市參與競(jìng)爭(zhēng)，可促進(jìn)行業(yè)良性發(fā)展。本文介紹了國(guó)外的成熟經(jīng)驗(yàn)，回顧了我國(guó)的實(shí)踐與探索，提出了對(duì)不同類型的藥品創(chuàng)新活動(dòng)應(yīng)給予適當(dāng)保護(hù)等建議，旨在為配套措施的不斷完善提供參考。

1 醫(yī)藥市場(chǎng)較成熟的國(guó)家的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)

1984 年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》（Hatch-Waxman Act），該法案的主要內(nèi)容包括：藥品專利保護(hù)期補(bǔ)償制度、藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度、簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（ANDA）、Bolar 例外等內(nèi)容，賦予了專利藥品在專利快到期前的預(yù)警和防控機(jī)制。該制度環(huán)環(huán)相扣，對(duì)激勵(lì)企業(yè)提高創(chuàng)新積極性發(fā)揮了巨大作用。其實(shí)施后藥企的研發(fā)投入成倍增加，美國(guó)新藥研發(fā)成果紛紛涌現(xiàn)，一躍成為醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)。加拿大、韓國(guó)等國(guó)家也對(duì)藥品專利鏈接制度作了相應(yīng)的安排，雖各有特點(diǎn)，但都含有幾個(gè)基本內(nèi)容：試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)機(jī)制、專利期補(bǔ)償機(jī)制和侵權(quán)訴訟機(jī)制。歐盟、日本雖然沒有推行類似于美國(guó)的專利鏈接制度，但對(duì)藥品的數(shù)據(jù)保護(hù)也進(jìn)行了相應(yīng)的政策安排。印度仿制藥發(fā)達(dá)，對(duì)藥物專利的授權(quán)采取嚴(yán)苛態(tài)度，未實(shí)施藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度[1]。

隨著新藥研發(fā)周期的不斷延長(zhǎng)，難度不斷加大，專利保護(hù)期往往從專利申請(qǐng)日開始計(jì)算，到上市時(shí)可能已過去了十多年，新藥上市后僅剩數(shù)年即面臨著“專利懸崖”的現(xiàn)象比比皆是。實(shí)際有效盈利的時(shí)間已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足20 年，有調(diào)查表明已普遍不足8 年。新藥從立項(xiàng)至成藥性評(píng)價(jià)、藥學(xué)研究、藥理毒理研究等臨床前工作，到提交申報(bào)，平均至少需要3～5年，而從申報(bào)臨床到獲批上市的時(shí)間周期則更長(zhǎng)，平均耗時(shí)8 年以上，加起來超過12 年。例如：奧貝膽酸（obeticholic acid）由Intercept 公司研發(fā)，2016 年美國(guó)FDA 有條件加速批準(zhǔn)其用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎，但該藥更大的價(jià)值在于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并有望用于原發(fā)性膽汁性肝硬化，但此適應(yīng)證的申請(qǐng)，F(xiàn)DA 至今仍未批準(zhǔn)，而其專利到期日是2022 年11 月16 日，離保護(hù)期屆滿僅剩2年。近年我國(guó)研發(fā)了一些原創(chuàng)新藥，例如國(guó)家重大專項(xiàng)支持的治療濕疹的外用藥苯維莫德，我國(guó)早在2019 年5 月29 日批準(zhǔn)，F(xiàn)DA 目前尚未批準(zhǔn)，該藥專利到期日為2022 年1 月17 日，離保護(hù)期屆滿僅剩2 年不到的時(shí)間。

因此，國(guó)外通行的做法是給予一定的專利補(bǔ)償期或數(shù)據(jù)保護(hù)期，利用“行政保護(hù)”手段，推遲仿制藥上市競(jìng)爭(zhēng)，以帶給創(chuàng)新藥更多的專利獨(dú)占銷售利潤(rùn)。例如，美國(guó)禮來公司的氟西汀自得到專利期補(bǔ)償以后，其補(bǔ)償期的銷售達(dá)到專利期的4 倍以上。而在我國(guó)，過去10 年間上市的上百種新藥中，有高達(dá)80%的品種上市后無法收回研發(fā)成本。相關(guān)保護(hù)舉措的缺乏，致使許多藥企關(guān)注成本低、風(fēng)險(xiǎn)小的仿制藥，長(zhǎng)期會(huì)影響新藥研發(fā)積極性[2]。

補(bǔ)償期限的計(jì)算大同小異，以美國(guó)為例：按臨床周期的一半加上審批時(shí)間，補(bǔ)償期最多不超過5 年，且自FDA 批準(zhǔn)時(shí)所剩余的專利期加上該補(bǔ)償期不得超過14 年[3]。目前，我國(guó)《專利法》已完成第4 次修訂并于2020 年10 月17 日在第十三屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十二次會(huì)議上通過，決定將于2021 年6 月1 日起施行。第四十二條也規(guī)定：“國(guó)務(wù)院專利行政部門應(yīng)專利權(quán)人的請(qǐng)求給予專利權(quán)期限補(bǔ)償。補(bǔ)償期限不超過五年，新藥批準(zhǔn)上市后總有效專利權(quán)期限不超過十四年?！毖a(bǔ)償辦法已與世界接軌。

美國(guó)的藥品專利鏈接制度包含了以下幾部分內(nèi)容：橙皮書、仿制藥專利聲明、侵權(quán)糾紛等待期、首仿藥獨(dú)占期等，為藥品專利糾紛提供了早期解決機(jī)制。

2 我國(guó)的專利保護(hù)和行政保護(hù)制度沿革

2.1 藥品專利保護(hù)

我國(guó)的藥品專利保護(hù)曾走過艱難的旅程。1984年，我國(guó)第一部《專利法》明確規(guī)定，對(duì)“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”不授予專利權(quán)，此規(guī)定是經(jīng)過激烈的立法爭(zhēng)論后的選擇。反對(duì)者的主要出發(fā)點(diǎn)是認(rèn)為：從公共福利和公共衛(wèi)生來說，藥品涉及人民的身體健康，不宜為少數(shù)人壟斷。這一觀點(diǎn)在當(dāng)時(shí)看不無道理，在缺乏有效治療藥物的仿制時(shí)代，研發(fā)基礎(chǔ)薄弱，絕大多數(shù)藥企確實(shí)無力推動(dòng)創(chuàng)新藥的開發(fā)。這樣的安排有利于我國(guó)仿制藥的迅速發(fā)展，以滿足群眾用藥的基本需求。1992 年修訂的《專利法》首次對(duì)藥品給予專利保護(hù)，但也明確了根據(jù)公共利益的需要可以實(shí)施強(qiáng)制許可。以上規(guī)定，無疑是基于當(dāng)時(shí)我國(guó)經(jīng)濟(jì)和工業(yè)發(fā)展水平的綜合考量。

時(shí)過境遷，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)已取得長(zhǎng)足發(fā)展，群眾基本用藥需求已基本可以得到滿足。為了適應(yīng)國(guó)家實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略和加快知識(shí)產(chǎn)權(quán)強(qiáng)國(guó)建設(shè)的需求，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)也逐漸由仿制走向創(chuàng)新，新藥研發(fā)能力有了大幅度提升，鼓勵(lì)創(chuàng)新、保護(hù)創(chuàng)新型成果，可以使科研人員、機(jī)構(gòu)和組織更有信心，致力于藥品研發(fā)工作。我國(guó)的專利鏈接制度也呼之欲出。2017 年10 月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，2019 年11 月又印發(fā)了《關(guān)于強(qiáng)化知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的意見》，均明確提及探索建立藥品專利鏈接制度，2020 年1 月中美簽署中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議，第1.11 條、第1.12 條要求推進(jìn)藥品專利鏈接制度的建立，2020 年9 月《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見稿）》出臺(tái)，我國(guó)的專利鏈接制度邁出了實(shí)質(zhì)性一步。

2.2 對(duì)中藥品種的保護(hù)

我國(guó)自1992 年起，國(guó)務(wù)院頒布了《中藥品種保護(hù)條例》，對(duì)中藥實(shí)行行政保護(hù)制度。企業(yè)可以向中藥保護(hù)品種辦公室申請(qǐng)，經(jīng)評(píng)審?fù)ㄟ^者獲得《中藥保護(hù)品種證書》，同一品種如果已通過，未申請(qǐng)或未通過的廠家則不能繼續(xù)生產(chǎn)。對(duì)不同產(chǎn)品又分為一級(jí)和二級(jí)保護(hù)，一級(jí)保護(hù)品種分別設(shè)30 年、20 年、10 年不等的獨(dú)占保護(hù)期；二級(jí)保護(hù)品種為7 年；在保護(hù)期滿前6 個(gè)月可根據(jù)申請(qǐng)?jiān)傺娱L(zhǎng)7 年。該條例針對(duì)已上市中藥產(chǎn)品，并非新藥。中藥行政保護(hù)制度培育了中藥大品種，有力地促進(jìn)了中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

2.3 對(duì)國(guó)外藥品的行政保護(hù)

基于世界貿(mào)易組織（WTO）框架下的知識(shí)產(chǎn)權(quán)談判結(jié)果，《藥品行政保護(hù)條例》于1993 年1 月1日由國(guó)務(wù)院頒布施行。這是我國(guó)對(duì)國(guó)外企業(yè)所生產(chǎn)的、符合申報(bào)行政保護(hù)條件的藥品給予的一項(xiàng)特殊保護(hù)措施，自行政保護(hù)證書頒發(fā)之日起計(jì)算，保護(hù)期為七年零六個(gè)月。在保護(hù)期內(nèi)，原研外企在中國(guó)享有該產(chǎn)品的獨(dú)占權(quán)?；谥忻乐R(shí)產(chǎn)權(quán)談判，由于1993 年之前的國(guó)外專利已經(jīng)失去辦理進(jìn)入中國(guó)手續(xù)的條件，所以該條例僅為對(duì)1993 年以前我國(guó)《專利法》不予保護(hù)的一種補(bǔ)充措施。1993 年以后的國(guó)外藥品發(fā)明可以在我國(guó)獲得專利保護(hù)，因此，藥品行政保護(hù)是一種過渡性措施。

申請(qǐng)行政保護(hù)的藥品應(yīng)當(dāng)具備的條件概括來說為：1986 年1 月1 日至1993 年1 月1 日間原研企業(yè)在其所在國(guó)獲得的禁止他人制造、使用或者銷售的獨(dú)占權(quán)的，根據(jù)中國(guó)專利法的規(guī)定其獨(dú)占權(quán)不受保護(hù)的，并且在其提出行政保護(hù)申請(qǐng)日前尚未在中國(guó)銷售的藥品。由于行政保護(hù)的受理、公告和授權(quán)有一個(gè)過程，加上國(guó)外藥品進(jìn)入中國(guó)的注冊(cè)申請(qǐng)也需要按流程進(jìn)行行政審批，耗時(shí)將近2 年左右的時(shí)間窗口期則為國(guó)內(nèi)藥廠“搶仿”鋪就了賽道，這即是行業(yè)內(nèi)習(xí)慣稱謂的“搶仿藥”的由來。

1993 年至2015 年期間，正值我國(guó)改革開放，民營(yíng)企業(yè)迅猛發(fā)展，我國(guó)藥品行政管理與審批部門受理和審批了大量已在國(guó)外上市但尚未進(jìn)口中國(guó)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。這些產(chǎn)品徹底扭轉(zhuǎn)了我國(guó)臨床缺醫(yī)少藥的狀況。經(jīng)過治理，藥廠的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）水平也有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，使得中國(guó)藥企走上了快車道。但是，由于當(dāng)時(shí)時(shí)間緊、數(shù)據(jù)管理不甚規(guī)范、研究工作不夠充分等問題客觀存在，也使得仿制藥質(zhì)量參差不齊，與原研藥存在一定的差異，這為后來的數(shù)據(jù)核查、“722 事件”、“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”埋下了伏筆。如今，1993年以前的《專利合作條約》（Patent Cooperation Treaty，PCT）專利早已過了保護(hù)時(shí)限，行政保護(hù)也就失去了意義，《藥品行政保護(hù)條例》也已于2020 年3 月27 日廢止。

2.4 “保護(hù)期”與“監(jiān)測(cè)期”

我國(guó)舊版的《藥品管理法》及《注冊(cè)管理辦法》對(duì)在我國(guó)境內(nèi)申報(bào)的1 ～ 5 類新藥有過“保護(hù)期”的設(shè)計(jì)。2007 年版的《注冊(cè)管理辦法》對(duì)新藥設(shè)有不超過5 年的“監(jiān)測(cè)期”。進(jìn)入監(jiān)測(cè)期的新藥，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）不再批準(zhǔn)其他企業(yè)的生產(chǎn)和進(jìn)口申請(qǐng)，已受理但尚未批準(zhǔn)臨床的退回。“監(jiān)測(cè)期”在法理上的設(shè)計(jì)是要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考察處于監(jiān)測(cè)期內(nèi)新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并須逐年報(bào)告。監(jiān)測(cè)期滿后方可受理仿制或進(jìn)口申請(qǐng)?！氨O(jiān)測(cè)期”的規(guī)定，抑制了同一個(gè)品種的大量重復(fù)申報(bào)，在一定程度上對(duì)先申報(bào)者起到了行政保護(hù)作用，對(duì)防止惡性競(jìng)爭(zhēng)、避免資源浪費(fèi)起到了積極的作用。

時(shí)隔13 年，新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》重新界定藥品注冊(cè)分類，最大的變化是將5 個(gè)類別的新藥劃歸為2 種：新藥和改良型新藥。而原來的3 類新藥，即境外上市、境內(nèi)未上市者，現(xiàn)劃歸為新3類仿制藥。這種首次在中國(guó)上市的藥品是否歸為“仿制藥”，業(yè)界頗有爭(zhēng)議，國(guó)際上許多國(guó)家是將其歸為新藥管理的，例如在美國(guó)，即使該產(chǎn)品在歐洲、日本等美國(guó)之外國(guó)家或地區(qū)已獲批準(zhǔn)，進(jìn)入FDA 仍須走IND 審評(píng)程序。按此劃分原則，即便是首仿藥，也沒有行政保護(hù)期或監(jiān)測(cè)期的設(shè)計(jì)。

3 對(duì)藥物創(chuàng)新保護(hù)的探討與建議

3.1 新藥與改良型新藥應(yīng)有適度專利補(bǔ)償或數(shù)據(jù)保護(hù)

對(duì)于批準(zhǔn)上市時(shí)其專利保護(hù)期已近屆滿的產(chǎn)品，我國(guó)已按國(guó)際通行的做法，給予新藥不超過5年的專利補(bǔ)償期。補(bǔ)償期加上市時(shí)的專利期不超過14 年。這里沒有明確指出是否包括改良型新藥，建議改良型新藥也參照?qǐng)?zhí)行。

改良型新藥的定義為具有“臨床優(yōu)勢(shì)”，筆者認(rèn)為，“臨床優(yōu)勢(shì)”不應(yīng)僅限于治療指標(biāo)，對(duì)于依從性的改善、用量的降低、用途的擴(kuò)展、安全性的提高等，均應(yīng)可以接受。針對(duì)改良型新藥，可以享受專利保護(hù)，而對(duì)于無法形成專利的，可研討制訂規(guī)則，給予一定限度的數(shù)據(jù)保護(hù)期。

3.2 “首仿藥”的數(shù)據(jù)保護(hù)探討

我國(guó)對(duì)“首仿藥”并沒有明確的法律定義。在美國(guó)，首個(gè)向FDA 遞交ANDA 并成功挑戰(zhàn)專利的產(chǎn)品可獲得180 d 的市場(chǎng)“獨(dú)占期”，且在180 d 內(nèi)FDA 不再批準(zhǔn)相同的申請(qǐng)。因?yàn)槊绹?guó)的藥品流通行業(yè)發(fā)達(dá)，180 d 足以完成全面鋪貨，并迅速形成銷售渠道。因此，該法規(guī)對(duì)首仿藥的“獨(dú)占期”規(guī)定可以促使仿制藥企業(yè)在較短周期內(nèi)收回投入，為鼓勵(lì)專利到期后，盡快解決用藥可及性提供了支持[4]。

近期，《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見稿）》則對(duì)挑戰(zhàn)專利成功的首仿藥設(shè)計(jì)了1 年的“獨(dú)占期”。該期限雖然在時(shí)限上比美國(guó)久，但是，我國(guó)產(chǎn)品從批準(zhǔn)到上市，并順利走進(jìn)醫(yī)院，手續(xù)繁多，周期更長(zhǎng)，1 年的時(shí)間顯然不夠拉開距離，對(duì)首仿挑戰(zhàn)者的鼓勵(lì)不足。

首仿藥作為首次在我國(guó)申請(qǐng)上市的產(chǎn)品，有可能存在種族敏感性等方面的差異，需要研究在中國(guó)人體內(nèi)的代謝、毒理、用法用量甚至用途方面的改變，在沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持下，申辦者有可能還會(huì)被要求進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究等工作，根據(jù)研究結(jié)果，對(duì)于用途的擴(kuò)大或變更者，現(xiàn)在已明確為改良型新藥，對(duì)于新規(guī)格帶來的用法用量上的與參比制劑不同的情形，因?yàn)榕c仿制藥的定義并不等同，在批準(zhǔn)生產(chǎn)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)歸為“改良型新藥”管理。

這些研究工作需要花費(fèi)大量的時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，占用臨床資源，在評(píng)價(jià)的技術(shù)要求上也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在國(guó)內(nèi)已有上市的4 類仿制藥。從法理角度說，首仿申辦者花了很大代價(jià)獲得的研究結(jié)果，在產(chǎn)品獲批后，其他仿制藥廠則可以按4 類仿制藥注冊(cè)申報(bào)，可豁免臨床直接引用這些數(shù)據(jù)信息，有悖于公平。故建議對(duì)該類型的首仿藥或改良型新藥予以合理的數(shù)據(jù)保護(hù)期，否則會(huì)大大挫傷首仿藥申辦者的開發(fā)積極性，從而影響用藥可及性。因此，首次在中國(guó)上市的藥品是否按仿制藥管理，還需要不斷探索。

3.3 數(shù)據(jù)保護(hù)的期限設(shè)計(jì)建議

2017年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）曾發(fā)文《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策（征求意見稿）》，對(duì)創(chuàng)新藥，給予6 年數(shù)據(jù)保護(hù)期，其中屬于罕見病、兒童用藥者給予10 年數(shù)據(jù)保護(hù)期；改良型新藥的罕見病用藥、兒童專用藥，給予3 年數(shù)據(jù)保護(hù)期。2018 年4 月25 日，原CFDA 又公開征求《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）》意見，其中第3 條指出，藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)是指國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)法定程序，對(duì)申請(qǐng)人基于自行取得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得上市許可的下列藥品，給予一定數(shù)據(jù)保護(hù)期限的制度：1）創(chuàng)新藥；2）創(chuàng)新治療用生物制品；3）罕見病治療藥品；4）兒童專用藥；5）專利挑戰(zhàn)成功的藥品。然而，其中并未包括改良型新藥和首仿藥。

筆者建議，應(yīng)建立相關(guān)制度，對(duì)改良型新藥及首仿藥的臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)予以一定程度上的行政保護(hù)。結(jié)合我國(guó)多年的實(shí)踐和市場(chǎng)現(xiàn)狀，從產(chǎn)品批準(zhǔn)到產(chǎn)品上市，以及招標(biāo)周期等綜合因素考量，可以參考原先的“監(jiān)測(cè)期”和“中藥保護(hù)品種”的保護(hù)年限實(shí)踐，根據(jù)創(chuàng)新程度和投入情況按不同類型，建議分別設(shè)計(jì)為3 ～ 7 年。

4 利用數(shù)據(jù)保護(hù)工具促進(jìn)已上市國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量 提升

我國(guó)是仿制藥大國(guó)，歷史遺留有約17 萬個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。通過合理、有效、適度的數(shù)據(jù)保護(hù)制度安排，引導(dǎo)已獲批產(chǎn)品不斷改進(jìn)和優(yōu)化處方工藝，促進(jìn)質(zhì)量提升，可以更加科學(xué)地促進(jìn)公平競(jìng)爭(zhēng)，維護(hù)良性的市場(chǎng)氛圍。

4.1 地標(biāo)升部標(biāo)產(chǎn)品

我國(guó)曾經(jīng)有大量的地方標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)，后來統(tǒng)一升級(jí)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的情形。這些由省級(jí)衛(wèi)生行政主管部門負(fù)責(zé)批準(zhǔn)的藥品文號(hào)，由于歷史原因，受當(dāng)時(shí)的評(píng)審理念和條件、研究技術(shù)水平等所限，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行的各項(xiàng)藥品注冊(cè)審評(píng)技術(shù)指南的要求存在一定的差距，導(dǎo)致有一些產(chǎn)品在安全性、有效性方面可能存在著一定的隱患。國(guó)家應(yīng)積極推進(jìn)“國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量提升工程”，同時(shí)注重藥物警戒，加大對(duì)這些藥物的上市后再評(píng)價(jià)工作。FDA 就很關(guān)注已上市藥品長(zhǎng)期應(yīng)用中的不良反應(yīng)，不斷評(píng)估藥物的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，遇到較大安全隱患時(shí)及時(shí)警告、限制，甚至禁止其上市。而對(duì)于這些藥品生產(chǎn)企業(yè)，如果出于質(zhì)量提升、安全性改善、生產(chǎn)成本及環(huán)保等方面的改進(jìn)等目的，則應(yīng)予以積極肯定，對(duì)于這些“微創(chuàng)新”，也應(yīng)有一定程度的保護(hù)與鼓勵(lì)措施。

4.2 國(guó)產(chǎn)特有品種

我國(guó)曾批準(zhǔn)過一些國(guó)內(nèi)特有制劑，如某些改劑型產(chǎn)品、中西藥復(fù)方、某些天然產(chǎn)物中提取的單體或有效部位制劑、中成藥制劑、中藥注射劑等，且相關(guān)產(chǎn)品往往存在獨(dú)家或很少家數(shù)上市的情況。近年來，由于技術(shù)審評(píng)要求的不斷提高，仿制難度增加，缺乏后來的競(jìng)爭(zhēng)者，這些既有產(chǎn)品一直保持著價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)。如果繼續(xù)嚴(yán)格地限制仿制藥申請(qǐng)，則有可能客觀上讓已上市產(chǎn)品長(zhǎng)期獨(dú)享市場(chǎng)，客觀上形成一種行政保護(hù)。因此，如果能在不降低技術(shù)評(píng)價(jià)要求的前提下，積極鼓勵(lì)和引導(dǎo)企業(yè)主動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量提升和仿制藥申請(qǐng)，則可以使競(jìng)爭(zhēng)更加完全、公平與正向，讓患者更加獲益。

4.3 無參比制劑的仿制藥

由于某些商業(yè)原因，國(guó)外已無法購(gòu)得“參比制劑”，但國(guó)產(chǎn)已有上市者，因?yàn)闆]有仿制申報(bào)渠道，使得早年已批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)藥，藥企數(shù)量很少甚至獨(dú)家的情形也不少見，雖然國(guó)家剛公布了《無參比制劑的仿制藥目錄》，但該目錄中的藥品僅僅是冰山一角。例如某注射液，國(guó)產(chǎn)目前仍僅有1 家獲批準(zhǔn)，而國(guó)外原研已退市，無法得到參比制劑，企業(yè)無法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，仿制藥也無申報(bào)窗口。美國(guó)FDA 對(duì)非處方藥（OTC）無須指定參比制劑，例如米諾地爾凝膠，F(xiàn)DA 并不指定參比，企業(yè)可以按照指引直接備案生產(chǎn)。對(duì)于這類無參比制劑的產(chǎn)品，建議定期推出《鼓勵(lì)仿制藥品目錄》，以促進(jìn)更加充分、公平的競(jìng)爭(zhēng)，減少壟斷。對(duì)于無參比制劑的仿制藥申報(bào)，如果有需要補(bǔ)充臨床及臨床前研究的情形，仿制藥申辦者所提交的研究數(shù)據(jù)亦應(yīng)受到一定程度的保護(hù)。

4.4 中藥保護(hù)品種

按照《中藥保護(hù)條例》，對(duì)中藥的保護(hù)也是行政保護(hù)的一種形式，目前雖然已有不少二級(jí)保護(hù)品種過期，但仍有數(shù)百種處于“被保護(hù)”狀態(tài)，2018年《中藥保護(hù)條例》重新修訂后，規(guī)定對(duì)緊缺的中藥保護(hù)品種可以仿制，但仿制企業(yè)須付給受保護(hù)者使用費(fèi)，加大了仿制難度。中藥保護(hù)培養(yǎng)了許多獨(dú)家品種、中藥大品種，保護(hù)了企業(yè)利益，促進(jìn)了中醫(yī)藥的市場(chǎng)份額占比，有一定的積極作用。但隨著醫(yī)保資金壓力加大，鼓勵(lì)競(jìng)爭(zhēng)則顯得更加迫切。

對(duì)于處方存在爭(zhēng)議的中藥是否有必要繼續(xù)保護(hù)值得思考。例如含有超過ICH 規(guī)定限度的砷、汞等元素雜質(zhì)，含有潛在致癌毒性的馬兜鈴酸、烏頭堿等基因毒性雜質(zhì)或其他有毒雜質(zhì)，有可能存在一定的安全隱患，有人認(rèn)為中藥按傳統(tǒng)方法，“炮制”可以減毒；也有人認(rèn)為其毒性作用的影響程度與范圍、毒性代謝動(dòng)力學(xué)的過程、長(zhǎng)期大面積應(yīng)用后的毒性表現(xiàn)與后果等方面的科學(xué)數(shù)據(jù)仍很缺乏，需要引起重視。

2018 年某公司的纈沙坦原料中因檢出含有極微量的基因毒性雜質(zhì)N，N-二甲基亞硝胺（NDMA），其相關(guān)制劑被責(zé)令從歐州、美國(guó)和中國(guó)市場(chǎng)召回。2020 年4 月1 日，F(xiàn)DA 也因多個(gè)品牌的雷尼替丁中檢出含有低濃度的NDMA，要求召回所有正在銷售的有問題的雷尼替丁。有毒雜質(zhì)的管理在國(guó)際上受到高度重視。ICH 對(duì)于藥品的元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)等均有十分明確的規(guī)定，這是各成員國(guó)公認(rèn)的限度指標(biāo)。我國(guó)化學(xué)藥品已基本參照這一要求評(píng)價(jià)，新申報(bào)的中藥新藥的評(píng)審也會(huì)按這個(gè)限度要求。筆者認(rèn)為，我國(guó)既已加入ICH，已批準(zhǔn)上市的中成藥要想走出國(guó)門，毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等是一個(gè)必須跨越的門檻，擬保護(hù)產(chǎn)品應(yīng)積極尋找替代成分，控制限度，爭(zhēng)取達(dá)到ICH 的相關(guān)要求，從而讓民族瑰寶造福人類。

5 結(jié)語與展望

藥品事關(guān)群眾生命健康，既要保護(hù)創(chuàng)新，不斷開發(fā)出有臨床價(jià)值的新藥去挽救生命，呵護(hù)健康，又要鼓勵(lì)仿制藥上市并通過競(jìng)爭(zhēng)來打破壟斷，解決可及性。數(shù)據(jù)保護(hù)與專利補(bǔ)償?shù)刃袠I(yè)政策的制訂，要考慮公共健康權(quán)與私有知識(shí)產(chǎn)權(quán)之間的平衡，也是發(fā)達(dá)國(guó)家與發(fā)展中國(guó)家之間的博弈，更是一門決定行業(yè)可否良性發(fā)展的監(jiān)管藝術(shù)。

我國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，已逐漸從仿制為主，跨越仿創(chuàng)結(jié)合，逐漸步入創(chuàng)新引領(lǐng)的階段。行業(yè)政策也應(yīng)相應(yīng)地與時(shí)俱進(jìn)，從不保護(hù)新藥的時(shí)代，轉(zhuǎn)入鼓勵(lì)創(chuàng)新的時(shí)代。相信通過數(shù)據(jù)保護(hù)制度與專利補(bǔ)償機(jī)制的制度設(shè)計(jì)，以及專利鏈接制度等的不斷建設(shè)和完善，可以大大激發(fā)我國(guó)研發(fā)人員和機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新熱情，提供符合我國(guó)國(guó)情的首仿藥與專利即將到期藥物的早期知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛解決機(jī)制，同時(shí)引導(dǎo)已上市國(guó)產(chǎn)藥物的質(zhì)量不斷提升，為患者提供更加質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的藥品。