劉慧瑛，夏兆云，施揚(yáng)，劉旺，張弘菁，趙虹，陸征宇

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200437

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）又稱老年性癡呆，約占老年期癡呆的50%～70%[1]，是老年人群中最常見的一種癡呆類型。AD 臨床主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、焦慮及抑郁等神經(jīng)精神癥狀。隨著患病人群不斷增多，AD 已成為當(dāng)今社會的主要醫(yī)療衛(wèi)生問題之一。流行病學(xué)資料顯示，截至2014年全世界約有4 400 萬人患有AD，而到2050年這一數(shù)字將增加3 倍以上[2]。迄今為止，AD 的發(fā)病機(jī)制還未明確，尚無延緩AD 病情進(jìn)展的有效藥物。為了提升AD 的臨床療效，延緩疾病的發(fā)展，改善其預(yù)后，現(xiàn)對AD 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行概述，以期對未來的研究提供一定的幫助。

1 淀粉樣蛋白瀑布假說

β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）瀑布假說是目前影響最大的假說。其發(fā)生機(jī)理是淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein,APP）在β和γ2 種分泌酶的作用下被連續(xù)水解產(chǎn)生不溶性的Aβ原纖維，繼而在細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)沉淀和聚積形成神經(jīng)炎斑（neuritic plaque,NP），引起神經(jīng)元變性，最終導(dǎo)致AD 的發(fā)生[3]。有學(xué)者指出Aβ 的生成與清除失衡是導(dǎo)致一系列致病事件的起始因子，包括神經(jīng)炎癥、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles,NFT）和突觸功能障礙等[4]。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ的這種不溶性聚集體可引起周圍小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia,MG）浸潤，激活MG 可產(chǎn)生炎癥因子，從而誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)[5]。此外，Aβ還能加快激酶作用于τ蛋白，導(dǎo)致τ蛋白磷酸化，形成NFT。一旦Aβ擴(kuò)散至突觸間隙，可干擾突觸信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致突觸功能喪失等[6]。雖然目前尚無一種以Aβ 為靶點(diǎn)的藥物通過臨床試驗驗證，但Aβ瀑布假說在AD 發(fā)病機(jī)制中的地位不容忽視，仍需深入探索可行的治療方法[7]。

2 τ蛋白假說

NFT 是AD 的主要病理表現(xiàn)之一，而τ蛋白是構(gòu)成神經(jīng)原纖維的重要組成成分[1]。τ蛋白是分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的一種微管相關(guān)蛋白質(zhì)，可調(diào)節(jié)微管蛋白的穩(wěn)定性。當(dāng)τ蛋白被過度磷酸化后，可導(dǎo)致微管受損，在神經(jīng)元內(nèi)形成成對的螺旋絲，影響正常的生理功能。同時磷酸化的τ蛋白通過與絲狀的肌動蛋白相結(jié)合還會導(dǎo)致突觸損傷和線粒體功能障礙，影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)、運(yùn)輸系統(tǒng)等，最終引起神經(jīng)元變性或死亡。有學(xué)者提出Aβ和τ蛋白存在相互作用，協(xié)同導(dǎo)致AD 的發(fā)生。Aβ可通過激活相關(guān)激酶引起τ蛋白磷酸化[8]，磷酸化的蛋白又會促進(jìn)Aβ的聚集，進(jìn)一步加劇A導(dǎo)致的神經(jīng)元毒性和炎癥反應(yīng)等致病效應(yīng)，從而加重認(rèn)知功能的損傷[9]。目前蛋白已經(jīng)成為AD 治療的重要靶點(diǎn)，針對蛋白的免疫療法受到了廣泛關(guān)注。

3 炎性反應(yīng)

近年來的研究表明炎性反應(yīng)可能不是NP觸發(fā)的被動反應(yīng)，而是與NP 同樣重要的致病因素[10]。在炎性反應(yīng)中起主要作用的是MG。MG 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有的免疫細(xì)胞，能夠檢測出周圍環(huán)境中的病原體或壞死細(xì)胞，并通過分泌細(xì)胞因子來維持組織環(huán)境的穩(wěn)定[11]。研究發(fā)現(xiàn)MG 可直接吞噬可溶性A，還可通過細(xì)胞外蛋白酶溶解不可溶性寡聚體狀態(tài)的A[10]。當(dāng)A不斷聚集，導(dǎo)致炎癥因子持續(xù)分泌，最終可發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)元變性損傷[12]，同時大量分泌的炎癥因子可使細(xì)胞表面的A吞噬受體表達(dá)下調(diào)，從而影響MG 的吞噬功能。也有大量數(shù)據(jù)表明，MG 可以通過補(bǔ)體依賴機(jī)制來介導(dǎo)突觸吞噬，導(dǎo)致突觸功能喪失；也可以加劇蛋白的過度磷酸化，并能直接分泌具有神經(jīng)毒性作用的促炎癥蛋白質(zhì)等，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致AD 的發(fā)生[13-14]。在AD 患者不同疾病階段MG 的變化是多樣復(fù)雜的，目前尚無臨床試驗提示早期使用非甾體抗炎藥可改善AD 患者的癥狀，仍需更多研究來深入了解炎性反應(yīng)在AD 中的作用機(jī)制，為AD 的預(yù)防及臨床診治提供新的研究靶點(diǎn)[10]。

4 氧化應(yīng)激

研究發(fā)現(xiàn)AD 患者體內(nèi)均表現(xiàn)出廣泛的氧化應(yīng)激反應(yīng)，在尸檢中發(fā)現(xiàn)的各種氧化應(yīng)激標(biāo)記物可證實這一觀點(diǎn)[15]。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species,ROS）的產(chǎn)生超過細(xì)胞抗氧化防御水平，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧化還原水平失衡，從而引起細(xì)胞功能喪失或凋亡。由于線粒體功能喪失或體內(nèi)氧化還原金屬（例如銅和鐵等）平衡改變等因素導(dǎo)致體內(nèi)ROS 產(chǎn)生過多，可直接影響突觸活動和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，并加重線粒體功能的喪失，同時細(xì)胞核、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)等也會受到ROS 的影響[16]。有學(xué)者指出，細(xì)胞代謝異常還會加速A的生成和累積[17]。越來越多的證據(jù)表明ROS 與AD 的病因有關(guān)，因此在臨床治療上可通過抗氧化劑調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化還原水平，減少氧化應(yīng)激損傷，某些藥用植物如高良姜、人參和蘆薈等已被證實可降低AD 的氧化應(yīng)激。也可通過金屬螯合劑調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化還原金屬的平衡來減少氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[18]。這些治療靶點(diǎn)亟待更多的大規(guī)模臨床試驗去證實。

5 線粒體功能障礙

線粒體是一種細(xì)胞器，也被定義為細(xì)胞的動力源。人體中的每個細(xì)胞都依賴于線粒體提供的能量來維持正常的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者與非AD 患者體內(nèi)的線粒體在數(shù)量、結(jié)構(gòu)和酶活性方面均存在差異[19]。目前，線粒體功能障礙已被確認(rèn)為AD 發(fā)病的早期事件，主要表現(xiàn)為腦代謝降低、Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞和ROS 水平升高等。最新研究證實電壓依賴性陰離子通道1（voltage-dependent anion channel 1,VDAC1）在調(diào)節(jié)線粒體能量代謝和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，并且在AD 的發(fā)生和發(fā)展過程中出現(xiàn)了表達(dá)上的改變[20]。同時，VDAC1 可以與A以及磷酸化的蛋白相互作用，介導(dǎo)線粒體功能發(fā)生紊亂[21]。因此VDAC1 的表達(dá)與功能調(diào)節(jié)在AD 中發(fā)揮重要作用，但VDAC1 是否可作為AD 治療的新靶點(diǎn)仍需更深入的研究。

6 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2 型糖尿病的主要特征，但近年來的國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與AD 的發(fā)生也存在一定的聯(lián)系。胰島素受體在大腦中的所有細(xì)胞類型中均有表達(dá)，具有調(diào)節(jié)全身代謝、改善認(rèn)知和情緒等作用。研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者腦內(nèi)的胰島素受體表達(dá)下降[22]。當(dāng)大腦中胰島素受體表達(dá)下降，即腦細(xì)胞對胰島素的分子信號傳導(dǎo)反應(yīng)降低時，就會出現(xiàn)代謝能力、認(rèn)知和情緒等方面受損，針對這一現(xiàn)象，有學(xué)者提出“腦胰島素抵抗”這一概念。當(dāng)發(fā)生腦胰島素抵抗時，大腦胰島素受體的敏感性會發(fā)生改變，通過影響代謝降解，導(dǎo)致A沉積[23]。另一方面，胰島素還會競爭性抑制胰島素降解酶，使其降解聚集A的功能下降，減緩了腦內(nèi)的A清除，也會導(dǎo)致A沉積，引起神經(jīng)元變性[24]。同時，腦胰島素抵抗會活化糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3,GSK-3），而GSK-3是蛋白磷酸化的重要激酶之一，會導(dǎo)致蛋白過度磷酸化，進(jìn)一步加重神經(jīng)毒性[25]。臨床實驗證實通過鼻內(nèi)給藥常規(guī)胰島素可改善AD 患者的認(rèn)知障礙，且不會引起全身性低血糖[26]，這一發(fā)現(xiàn)為AD 的臨床診療提供了新的可能性。

7 菌群-腸-腦軸失調(diào)

菌群-腸-腦軸是指介導(dǎo)于腸道微生物、腸道和大腦之間的雙向通訊系統(tǒng)，這種交流機(jī)制涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和代謝等信號傳導(dǎo)。腸道菌群通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)毒素刺激促炎性細(xì)胞因子的分泌，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫活性或腸迷走神經(jīng)，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過壓力或消極情緒等刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，釋放神經(jīng)遞質(zhì)或興奮交感神經(jīng)來影響腸道微生物[27-28]。研究顯示與非AD 者相比，AD 患者體內(nèi)的腸道微生物豐富度降低、多樣性下降，且二者組成上存在差異，這些變化會引起腸道屏障的通透性增加和免疫激活，導(dǎo)致全身炎癥，繼而可能損害血腦屏障，促進(jìn)神經(jīng)炎癥，引起神經(jīng)損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)變性。且腸道微生物還可以通過誘導(dǎo)A聚集來促進(jìn)AD 的發(fā)生[29]。此外最新的研究發(fā)現(xiàn)，微生物的代謝副產(chǎn)物短鏈脂肪酸等也可參與AD 的發(fā)生[30]。越來越多的證據(jù)表明腸道菌群與AD 的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，未來的研究還應(yīng)不斷加深對腸道菌群在AD 發(fā)病機(jī)理中的作用理解，為潛在的治療性干預(yù)創(chuàng)造機(jī)會。

AD 是一種復(fù)雜的多因素作用疾病，除了上述提到的發(fā)病機(jī)制外，還有其他可以導(dǎo)致AD 的途徑，如突觸功能障礙、基因突變和膽堿能學(xué)說等。不同的發(fā)病機(jī)制之間存在相互的作用，任何途徑都不能獨(dú)立地導(dǎo)致AD 的發(fā)生。在今后的研究中，應(yīng)根據(jù)整體觀念更深入地探索AD 不同發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系，構(gòu)建完整的發(fā)病機(jī)制體系，為AD 的防治提供更多的可能性。