蔡欣榮 向陽

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以滑膜炎為病理特征的慢性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)以晨僵、關(guān)節(jié)腫痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限為主，具有較高的致殘率。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RA可發(fā)病于任何年齡，但80%發(fā)生于35～50歲，多見于女性[1]。糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥物、慢作用抗風(fēng)濕藥物、生物制劑是治療RA的常用藥物，可改善RA患者癥狀，延緩其病情[2-3]。除藥物干預(yù)外，RA的飲食控制也是現(xiàn)今RA研究的一大熱點(diǎn)，其中地中海飲食(MD)備受關(guān)注。MD以大量的水果、蔬菜、堅(jiān)果、健康脂肪(主要是橄欖油)及魚肉為主，包括適當(dāng)飲酒并減少紅肉攝入。MD被證實(shí)是一種最健康的飲食模式，能夠降低惡性腫瘤和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率，并被推薦為對(duì)炎癥性疾病患者有益的飲食模式[4-5]。Skoldstam等[6]比較了MD與普通西方飲食對(duì)RA活動(dòng)性的影響，結(jié)果顯示，在經(jīng)過12周的干預(yù)后，MD組RA患者的28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分(DSA28)、健康狀況評(píng)估問卷(HAQ)評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分(SF-36)均有所改善。在一項(xiàng)為期3個(gè)月、共納入56例活動(dòng)性RA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的MD可降低炎癥反應(yīng)活性(包括降低C反應(yīng)蛋白水平)[7]。Johansson等[8]在一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)MD評(píng)分與RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)只發(fā)生在男性和血清陽性的RA患者中。因此，MD能夠一定程度上抑制RA的炎癥反應(yīng)，降低RA活動(dòng)性，在RA一級(jí)預(yù)防中具有重要意義。本文就MD對(duì)RA的影響進(jìn)行闡述。

一、水果和蔬菜

水果和蔬菜中富含抗氧化劑，如維生素C、維生素E、類胡蘿卜素及多酚類[9]。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受物理、化學(xué)、炎癥等損傷時(shí)，組織和細(xì)胞產(chǎn)生的自由基與機(jī)體抗氧化系統(tǒng)之間失去平衡，活性氧在組織和細(xì)胞內(nèi)過多蓄積，進(jìn)而引起細(xì)胞損傷的過程。氧化應(yīng)激參與RA的發(fā)病過程，主要表現(xiàn)在活性氧(ROS)增多、脂質(zhì)過氧化、DNA損傷及抗氧化能力下降[10]。ROS能破壞透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)，抑制軟骨基質(zhì)形成，造成骨破壞。同時(shí)，氧化應(yīng)激能誘發(fā)體內(nèi)炎癥因子[腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1等]的生成，導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降，進(jìn)一步加重組織的炎癥損傷[11]。

藍(lán)莓、草莓等漿果中含有豐富的多酚類化合物，如花青素、槲皮素等。藍(lán)莓能夠清除體內(nèi)的ROS，提高超氧物歧化酶(SOD)活性，具有較強(qiáng)的抗氧化能力[12]。Figueira等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠模型中，連續(xù)13天喂食藍(lán)莓能夠一定程度上減輕關(guān)節(jié)腫脹，抑制骨吸收及骨贅形成，改善關(guān)節(jié)功能。

柑橘類水果含有豐富的黃酮類化合物，如柚皮素。研究發(fā)現(xiàn)，柚皮素能夠通過抑制核因子(NF)-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和T細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子及趨化因子的生成[14]。同時(shí)，柚皮素能夠改善CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀，降低其脾臟內(nèi)輔助性T細(xì)胞(Th)1和Th17細(xì)胞的百分比。

二、不飽和脂肪酸

MD中的脂肪主要來源于橄欖油，橄欖油中以油酸多見，主要是單不飽和脂肪酸(MUFA)。Rosillo等[15]采用特級(jí)初榨橄欖油喂食CIA小鼠，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3及炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-17水平均降低。COMP、MMP-3被認(rèn)為與關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)破壞有關(guān)[16-17]。因此，長(zhǎng)期攝入橄欖油能夠在一定程度上延緩RA的骨破壞。也有研究報(bào)道，MUFA作為MD飲食的一部分，能夠降低RA患者的疾病活動(dòng)度[18]。

魚油和魚肉中含豐富的多不飽和脂肪酸(PUFA)，主要是ω-3脂肪酸，包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)及α-亞麻酸(ALA)。Tedeschi等[19]采用膳食頻率問卷調(diào)查表(FFQ)調(diào)查176例RA患者過去1年食用魚肉的次數(shù)，發(fā)現(xiàn)食用魚肉2次/周的患者的DSA28評(píng)分低于1次/周的患者，且每周增加1份魚肉，DSA28評(píng)分降低0.18。多項(xiàng)研究表明，攝入ω-3脂肪酸能夠降低RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，減輕RA的炎癥反應(yīng)，降低RA的活動(dòng)度，增加RA患者的臨床療效[20-22]。Galarraga等[23]研究發(fā)現(xiàn)，每日補(bǔ)充2.2 g的EPA和DHA能夠使約40%的RA患者減少非甾體抗炎藥1/3的用量，對(duì)于有胃腸道疾病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的RA患者，補(bǔ)充含ω-3脂肪酸的魚油能夠減少非甾體抗炎藥物的用量，進(jìn)一步緩解RA患者的病情。Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的比例失衡是RA發(fā)病機(jī)制之一。Treg細(xì)胞通過釋放抑制性細(xì)胞因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β發(fā)揮抑制T細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞的功能，降低炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及抑制抗體分泌而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[24]。ω-3脂肪酸能夠抑制IL-17和IL-6的生成，上調(diào)Treg細(xì)胞的數(shù)量，使Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞達(dá)到新的平衡，從而抑制RA的炎癥反應(yīng)，減輕RA的關(guān)節(jié)炎癥狀[25]。同時(shí)，EPA和DHA能夠抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素E2(PGE2)和白三烯B4(LTB4)，從而發(fā)揮抗炎作用[26]。細(xì)胞內(nèi)EPA含量的增加能夠抑制促炎因子IL-1β和TNF-α的生成[27]。預(yù)防性DHA治療能夠降低CIA小鼠體內(nèi)Ⅱ型膠原抗體水平，抑制促炎因子IL-1β的生成，進(jìn)一步減輕關(guān)節(jié)炎癥狀[26]。因此，我們認(rèn)為長(zhǎng)期攝入ω-3脂肪酸能夠減輕RA患者病情，延緩關(guān)節(jié)和骨破壞，健康人攝入ω-3脂肪酸能夠降低RA的發(fā)病率。

三、紅肉

Pattison等[28]對(duì)25 630例志愿者進(jìn)行為期10年的飲食調(diào)查，其中88例志愿者發(fā)展為炎性關(guān)節(jié)病，比較88例炎性關(guān)節(jié)病患者和176例對(duì)照者的飲食情況發(fā)現(xiàn)，紅肉(OR=1.9,95%CI0.9～4.0)、肉制品(OR=2.3,95%CI1.1～4.9)及蛋白(OR=2.9,95%CI1.1～7.5)攝入量高的志愿者患炎性關(guān)節(jié)病的風(fēng)險(xiǎn)增加。紅肉增加RA風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未完全明確。紅肉中含有N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Gc)，Neu5Gc屬于外源性唾液酸，人體自身不能合成[29]。Samraj等[30]使用高液相質(zhì)譜儀分析各種食物中Neu5Gc的含量，發(fā)現(xiàn)Neu5Gc在大多數(shù)紅肉(如羊肉、豬肉、牛肉)中廣泛存在，以牛肉中的Neu5Gc含量最高，雞肉、魚肉中不含有Neu5Gc。鼻咽部的非分型流感嗜血桿菌(NTHi)通過特定的唾液酸合成酶、唾液酸轉(zhuǎn)移酶攝取食物源性的Neu5Gc，用以修飾自身表面的脂寡糖(LOS)，并將Neu5Gc表達(dá)為具有免疫原性的表位抗原，從而誘發(fā)體內(nèi)抗Neu5Gc抗體的產(chǎn)生[31]。Neu5Gc與抗Neu5Gc抗體結(jié)合產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促使體內(nèi)炎癥因子[如IL-6、血清淀粉樣蛋白A(SAA)等]生成增多，此過程被認(rèn)為與惡性腫瘤及慢性炎癥的發(fā)生有關(guān)[32]。

綜上所述，水果和蔬菜含有豐富的抗氧化劑，能夠清除RA患者體內(nèi)的ROS，提高SOD活性，減輕RA的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制RA的炎癥反應(yīng)。橄欖油、魚油及一些種子中含有不飽和脂肪酸，分別為MUFA、ω-3脂肪酸，其通過降低炎癥因子水平發(fā)揮抗炎作用。而紅肉中含有Neu5Gc，外源性Neu5Gc與體內(nèi)抗Neu5Gc抗體結(jié)合產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與RA的慢性炎癥過程。因此，大量攝入水果、蔬菜、橄欖油并減少紅肉攝入能夠降低RA活動(dòng)度，改善RA患者的關(guān)節(jié)炎癥狀，延緩骨破壞。作為RA的一級(jí)預(yù)防，加強(qiáng)對(duì)RA患者的飲食指導(dǎo)能夠改善RA的癥狀及預(yù)后。至于MD能否降低RA的發(fā)病率尚需進(jìn)一步研究探討。