姚曉利 馮迎軍 李瑩瑩 王芳潔

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科（河南鄭州 450000）

流行性感冒（簡稱流感）是由流感病毒引起的一種急性發(fā)熱性疾病。流感病毒則是一種常見的高度傳染性呼吸道病原體，可引起危及生命的暴發(fā)性心肌炎[1]。2009 年全球發(fā)生的甲型H1N1 流感病毒感染中首次報(bào)道4例H1N1流感病毒感染的兒童出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎[2]。甲型流感病毒相關(guān)性暴發(fā)性心肌炎極為罕見，尤其在兒科，文獻(xiàn)報(bào)道的病例極少。本文回顧分析2例兒童甲型流感病毒致暴發(fā)性心肌炎的臨床資料，總結(jié)其臨床診治情況，以期提高對(duì)危重癥患者的早期識(shí)別、及時(shí)診治，以改善預(yù)后。

1 臨床資料

例1，女，14歲，以發(fā)熱2天，腹痛伴雙下肢疼痛1天，加重伴呼吸急促半小時(shí)入院?；純喝朐呵? 天出現(xiàn)高熱，熱峰39.0℃，第2天出現(xiàn)乏力、腹痛、四肢肌肉疼痛，皮膚無瘀斑瘀點(diǎn)，仍反復(fù)發(fā)熱。入院前2小時(shí)外院胸片示心影明顯增大，雙肺紋理增多增粗，右肺水腫，合并心包積液；心電圖示竇性心動(dòng)過速伴彌漫性ST段抬高；心臟彩超示左心室明顯增大，左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）65 mm，泵血功能嚴(yán)重受損，射血分?jǐn)?shù)（EF）30%，彌漫性運(yùn)動(dòng)障礙。入院半小時(shí)前患兒逐漸出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難、意識(shí)喪失。體格檢查：心率200 次/min，經(jīng)皮測(cè)血氧飽和度（SpO2）60%，血壓監(jiān)測(cè)不到，立即行心肺復(fù)蘇，氣管插管，靜脈注射腎上腺素、碳酸氫鈉及電除顫等搶救措施。入院1 小時(shí)后搶救無效死亡?；純杭韧w健。家長拒絕尸檢，留取咽拭子及血液標(biāo)本。咽拭子甲型H3N2流感病毒核酸檢測(cè)陽性，血清IgM 抗體檢測(cè)柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒均陰性，肌鈣蛋白T（cTnT）29.5 ng/mL，肌酸激酶同工酶（CK-MB）20.3 ng/mL，B型鈉尿肽前體（Pro-BNP）＞35 000 pg/mL。

例2，男，2歲10月齡，因腹脹、腹痛、胸悶伴呼吸急促4天入院，伴乏力、面色蒼白，無發(fā)熱、抽搐，無意識(shí)喪失，無咳嗽，無嘔吐、腹瀉。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸部CT示雙側(cè)肺實(shí)變合并中等量胸腔積液；心臟彩超示全心腔增大，三尖瓣少-中量反流、左心收縮功能降低，LVDd 38.5 mm，EF 48%；心電圖無明顯異常；cTnT 0.35 ng/mL，CK-MB 10.43 ng/mL，Pro-BNP 9 740 pg/mL。給予吸氧、頭孢呋辛、阿糖腺苷、甲基潑尼松龍、維生素、磷酸肌酸鈉等治療3 天癥狀無明顯緩解，轉(zhuǎn)入兒童醫(yī)院。追問病史，患兒于發(fā)病前5天有高熱、呼吸道感染病史。入院體格檢查：體溫36.5℃，心率79 次/min，呼吸33次/min，血壓110/57 mmHg，SpO293%，體質(zhì)量14 kg；精神反應(yīng)差，面色稍蒼白，全身皮膚無異常；雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏；鼻翼無扇動(dòng)，鼻導(dǎo)管吸氧下口周無發(fā)紺，咽充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，未見皰疹及分泌物；呼吸急促，微弱三凹征，雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音稍低，未聞及干濕性啰音；心音低頓，律齊，心前區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟，肝右肋下3 cm，脾肋下未觸及，腹部未觸及包塊，腸鳴音存在；四肢肌力、肌張力無異常；雙下肢輕度水腫，四肢末梢溫，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（CRT）2 s；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血?dú)夥治鰺o異常；血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原（PCT）無異常；肝腎功能、血糖、電解質(zhì)均無異常；cTnT 0.18 ng/mL，CK-MB 5.21 ng/mL，Pro-BNP 5 120 pg/mL；咽拭子甲型H1N1 流感病毒核酸檢測(cè)陽性，血清柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、EB 病毒、巨細(xì)胞病毒等IgM抗體檢測(cè)均陰性。心臟彩超示心臟各房室內(nèi)徑增大，LVDd 35.1 mm，輕度三尖瓣反流，少量心包積液，左室假腱索，左心收縮功能降低，EF 50%。胸部CT示雙側(cè)胸廓對(duì)稱，雙肺紋理粗，肺野透光度對(duì)稱，兩肺下葉后基底段可見片狀密度增高影，邊緣模糊，余肺內(nèi)未見明顯異常密度灶；兩肺門不大，氣管通暢，縱隔無偏移，心影飽滿，縱隔內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)；縱隔內(nèi)血管間隙及左側(cè)胸膜腔可見液性低密度影。心電圖示竇性心律（心房率65 次/min），Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。24小時(shí)心電圖示基礎(chǔ)心律為竇性，平均心率是61次/min，分析的心搏數(shù)為82 613 個(gè)，最慢心率54 次/min，發(fā)生于凌晨3：16，最快心率70 次/min，發(fā)生于中午11：45；全程可見三度房室傳導(dǎo)阻滯，無早搏，無ST 段改變，24 小時(shí)心率變異性降低。患兒既往體健，心電圖無異常。入院后監(jiān)測(cè)血壓平穩(wěn)，予以頭孢唑肟鈉抗感染；甲基潑尼松龍5 mg/(kg·次)靜脈滴注，每12 小時(shí)1 次持續(xù)3天，隨后每天1次持續(xù)3天，再減量至2 mg/(kg·次)，每12小時(shí)1次，3天后改每天1次用3天，隨后改口服潑尼松2 mg/(kg·d)口服序貫治療，10天內(nèi)逐漸減停。入院后當(dāng)天予靜脈滴注人免疫球蛋白1 g/(kg·d) 2天；先后予血管活性藥物米力農(nóng)0.25 μg/(kg·min)靜脈維持3 天，多巴酚丁胺5 μg/(kg·min)靜脈維持3天；同時(shí)口服氫氯噻嗪片1 mg/(kg·次)每12小時(shí)1次，螺內(nèi)酯片1 mg/(kg·次)每12小時(shí)1次利尿；大劑量維生素C聯(lián)合磷酸肌酸鈉靜脈滴注營養(yǎng)心肌。入院治療7天后復(fù)查心臟彩超示心臟各房室內(nèi)徑稍增大（LVDd 31.8 mm），輕度三尖瓣反流，左室假腱索，左心收縮功能無異常（EF 62%）；胸部CT示兩肺下葉片狀密度增高影，左側(cè)胸腔積液吸收顯著；心電圖示竇性心律，心房率94次/min，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯?；純焊雇?、腹脹、胸悶癥狀緩解，呼吸平穩(wěn)，一般情況好，住院治療10天病情好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)口服果糖二磷酸鈉、輔酶Q10、維生素C，并囑注意休息，限制活動(dòng)?；純何醋襻t(yī)囑及時(shí)復(fù)診。1個(gè)月后出現(xiàn)雙下肢水腫，胸悶，乏力，活動(dòng)耐量減少，肝臟增大至肋下3.5 cm；復(fù)查24小時(shí)心電圖示基礎(chǔ)心律為竇性，平均心率55次/min，最慢心率45次/min，全程可見Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，無早搏，無ST段改變，24小時(shí)心率變異性降低；心臟彩超示心臟各房室內(nèi)徑增大（LVDd 34 mm）,左心收縮功能稍低（EF 56%）。予安裝永久起搏器，安裝起搏器1周后患兒水腫消退，心臟彩超示心腔大小無異常，心功能無異常。6個(gè)月后隨訪，患兒心臟大小及心功能無異常。

2 討論

流感病毒感染可導(dǎo)致肺、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、心臟和肌肉系統(tǒng)的一系列并發(fā)癥[2]。其中心肌炎、心包炎罕見，但有潛在的致命性，多個(gè)國家和地區(qū)有流感病毒感染致心肌炎或心肌損傷的報(bào)道[3-6]。雖然腸道病毒，尤其是B組柯薩奇病毒是心肌炎的最常見病原，但美國和意大利學(xué)者研究表明，流感病毒占從心肌組織中分離出的所有病毒的2%～10%[7-8]。

心臟受累通常在流感病毒感染后4～7天出現(xiàn)。最常見的癥狀是呼吸困難加重，伴隨心電圖異常、心肌酶升高、左心室功能障礙。主要的發(fā)病機(jī)制可能與宿主免疫介導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)，其特點(diǎn)是心肌的彌漫性炎癥[9]。感染開始于心肌細(xì)胞受體介導(dǎo)的病毒內(nèi)吞作用，并伴有炎癥浸潤，導(dǎo)致感染區(qū)域心肌細(xì)胞壞死。細(xì)胞因子的產(chǎn)生激活了細(xì)胞介導(dǎo)免疫[10-11]。胰蛋白酶的誘導(dǎo)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)產(chǎn)量增加以及促炎細(xì)胞因子參與了流感心肌炎的發(fā)病過程[9]。促炎細(xì)胞因子引起心肌細(xì)胞炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[12]，其包括TNF-α，在炎癥性心肌病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[13]。研究表明，甲型流感病毒感染心肌與心肌中TNF-α 及其受體表達(dá)增加有關(guān)。在心肌炎患者中觀察到心肌功能下降與心肌TNF-α信使RNA和蛋白水平升高有關(guān)。TNF-α可能通過一系列過程抑制心肌收縮力，包括硝酸鹽-氧化物介導(dǎo)的機(jī)制和抑制對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的直接作用[14]。

國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，在3 例甲型H1N1流感病毒重癥死亡病例尸體解剖中均發(fā)現(xiàn)有心肌間質(zhì)水腫，部分心肌肌漿凝聚，推測(cè)可能存在病毒引起的漿液性病毒性心肌炎；臨床也均有高熱、心肌酶譜異常及心電圖異常[15]。提示甲型 H1N1 流感危重癥和重癥病變可累及心肌，造成嚴(yán)重心肌損害，出現(xiàn)心電圖改變，臨床上需重視并及時(shí)處理。

在過去幾十年里，陸續(xù)有報(bào)道因流感病毒引起的心肌炎病例[7-8]，但在兒科報(bào)道較少，流感病毒相關(guān)性暴發(fā)性心肌炎更為罕見。國外報(bào)告4例暴發(fā)性心肌炎兒童患者與甲型H1N1流感病毒感染有關(guān)，且認(rèn)為甲型H1N1 流感病毒比以往遇到的流感病毒株更可能導(dǎo)致嚴(yán)重心肌炎[16]。國內(nèi)尚無相關(guān)兒科病例報(bào)道。本組2例甲型流感病毒致暴發(fā)性心肌炎患兒分別由甲型流感病毒H3N2、H1N1 引起，而國外報(bào)道病例中大多為H1N1，少數(shù)為乙型流感病毒[1-2,16]，甲型H3N2流感病毒罕有報(bào)道。

本組2 例患兒病情進(jìn)展快，分別感染甲型流感病毒H3N2、H1N1，均出現(xiàn)消化道癥狀，心臟擴(kuò)大，CKMB、cTnT升高，進(jìn)行性心功能不全，結(jié)合心電圖異常改變及心源性休克表現(xiàn)，符合暴發(fā)性心肌炎臨床診斷，但不足之處是缺乏心肌磁共振成像和心肌內(nèi)膜活檢組織病理學(xué)資料。臨床癥狀上，2例患兒均有高熱、乏力，伴隨腹痛等消化道癥狀，與國外報(bào)道相符[2,16]。國外報(bào)告1例患兒死亡原因?yàn)樾陌钊蛐脑葱孕菘藧盒允倚孕穆墒С6]，與例1相似。例2患兒遺留永久Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，既往國內(nèi)外尚無類似報(bào)道。其中例1甲型H3N2流感病毒致暴發(fā)性心肌炎，病情進(jìn)展迅速危及生命，是否提示甲型H3N2流感病毒比其他流感病毒株更可能引起暴發(fā)性心肌炎有待研究。

綜上，兒童感染流感病毒可能發(fā)生暴發(fā)性心肌炎，并出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如大量心包積液填塞或出血性肺水腫、惡性心律失常等，早期診斷和治療可以降低發(fā)生嚴(yán)重心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。甲型流感病毒合并病毒性心肌炎需采用綜合治療，及早抗病毒、營養(yǎng)心肌、對(duì)癥抗心律失常、一般支持治療效果明顯，可以明顯改善預(yù)后，防止病情進(jìn)一步惡化。