低分子肝素聯(lián)合華法林早期抗凝治療對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓患者神經(jīng)功能及凝血指標(biāo)的影響

竇曉麗　楊珂

【摘要】 目的 探討低分子肝素聯(lián)合華法林早期抗凝治療對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓患者神經(jīng)功能及凝血指標(biāo)的影響。

方法 選取2012年4月～2018年8月就診的顱內(nèi)靜脈竇血栓患者110例，按照隨機(jī)數(shù)字表，分為對(duì)照組和觀察組，每組55例。對(duì)照組患者給予華法林治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素治療，觀察分析兩組患者的治療效果、神經(jīng)功能、凝血指標(biāo)及預(yù)后情況。

結(jié)果 治療后，觀察組患者的治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分顯著低于對(duì)照組，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）顯著高于對(duì)照組，纖維蛋白原（FIB）顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。治療3個(gè)月后，觀察組患者的預(yù)后狀況顯著高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

結(jié)論 對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓采用低分子肝素聯(lián)合華法林進(jìn)行早期抗凝治療，可降低神經(jīng)功能缺損程度，改善患者的凝血指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 顱內(nèi)靜脈竇血栓;低分子肝素;華法林;神經(jīng)功能;凝血指標(biāo)

中圖分類(lèi)號(hào)：R743.32 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.01.012

【Abstract】 Objective To investigate the effect of early anticoagulation treatment with low molecular weight heparin and warfarin on nerve function and coagulation indexes in patients with cerebral venous sinus thrombosis.

Methods 110 patients with cerebral venous sinus thrombosis in the hospital from April 2012 to August 2018 were randomized into control group and observation group.Control group was given warfarin，and observation group was treated with low molecular weight heparin and warfarin.The curative effects，nerve function，coagulation indexes and prognosis in two groups were observed.

Results After treatment，the curative effects，the activated partial thromboplastin time（APTT），prothrombin time（PT） and thrombin time（TT） of observation group were higher than those of control group（P<0.05），yet the score of National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS） and the fibrinogen（FIB） in observation group were lower than those in control group（P<0.05）;there were significant differences in the curative effects（P<0.05）and FIB（P<0.001）.3 months after treatment，the prognosis of observation group was higher than that of control group（P<0.05）.

Conclusion Early anticoagulation treatment with Low molecular weight heparin and warfarin on cerebral venous sinus thrombosis can reduce the degree of neurologic deficit and improve coagulation indexes.

【Key words】 cerebral venous sinus thrombosis;low molecular weight heparin;warfarin;nerve function;coagulation indexes

顱內(nèi)靜脈竇血栓是由于多種病因?qū)е碌囊阅X靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為特征的一組特殊類(lèi)型腦血管病，多發(fā)于20～35歲女性，以上矢狀竇、橫竇和乙狀竇最為常見(jiàn)，其次就是海綿竇和直竇[1～2]。由于該病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且靜脈系統(tǒng)疾病起病形式多樣，缺乏大多數(shù)動(dòng)脈系統(tǒng)疾病發(fā)病的特點(diǎn)，造成漏診及誤診率較高，從而導(dǎo)致患者治療不及時(shí)，具有較高的致殘率及病死率[3]。臨床常采用華法林抗凝進(jìn)行治療，但單純采用一種藥物治療方式太過(guò)單一，臨床治療效果不理想[4]。因此，本研究采用低分子肝素聯(lián)合華法林進(jìn)行早期抗凝治療顱內(nèi)靜脈竇血栓，觀察分析患者的治療效果、神經(jīng)功能、凝血指標(biāo)及預(yù)后情況，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月～2018年8月在我院就診的顱內(nèi)靜脈竇血栓患者110例，按照隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組，每組55例。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。對(duì)照組患者男性25例，女性30例;年齡25～50歲，平均（39.47±5.21）歲;病程5 d～3個(gè)月，平均（1.27±0.24）個(gè)月。觀察組患者男性27例，女性28例;年齡26～50歲，平均（40.39±5.49）歲;病程6 d～3個(gè)月，平均（1.41±0.37）個(gè)月。兩組患者的基礎(chǔ)資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);首次發(fā)病患者;無(wú)合并心、肝、腎等重要臟器功能?chē)?yán)重?fù)p害患者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：精神病病史患者;免疫系統(tǒng)疾病患者;對(duì)低分子肝素及華法林藥物過(guò)敏反應(yīng)患者;治療依從性差患者。

1.3 方法

對(duì)照組患者給予華法林（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123）口服治療，2.5 mg/次，2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191）治療，5000 IU/次，2次/d，在患者的臍周上下兩點(diǎn)進(jìn)行注射，兩點(diǎn)相距2 cm，左手將患者的皮膚繃緊，右手進(jìn)行注射，針頭與皮膚成30°～35°角刺入，回抽無(wú)血后，注射低分子肝素，注射完畢后采用酒精棉對(duì)注射點(diǎn)進(jìn)行壓迫2～3 min，防止出血。兩組治療期間均定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），根據(jù)INR值調(diào)整華法林劑量，使INR維持在2.0～3.0范圍內(nèi)。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月后評(píng)估。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①根據(jù)1996年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行評(píng)估，治療后頭痛及意識(shí)障礙等臨床表現(xiàn)及體征完全消失為顯效，治療后臨床癥狀及體征明顯改善，但部分癥狀未完全消失為有效，治療后患者仍出現(xiàn)頭痛及抽搐等臨床癥狀及體征為無(wú)效?？傆行?顯效+有效。②采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7]評(píng)分對(duì)兩組患者治療后神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)估，主要包括意識(shí)程度、上下肢肌力等，滿(mǎn)分42分，分值越高神經(jīng)功能越差。③采集兩組患者治療前及治療后的清晨空腹靜脈血3 mL，采用血液分析儀（深圳市美思康電子有限公司，US2200型）對(duì)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）和纖維蛋白原（FIB）評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，并詳細(xì)記錄。④兩組患者均治療3個(gè)月后，采用Rankin量表[8]對(duì)兩組患者的預(yù)后狀況進(jìn)行評(píng)估，0～1分計(jì)為完全恢復(fù)，2分計(jì)為部分恢復(fù)，3～5分計(jì)為殘疾，6分計(jì)為死亡。總恢復(fù)率=完全恢復(fù)率+部分恢復(fù)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以（±s）表示計(jì)量資料，組間用非獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對(duì)比 兩組患者治療期間均經(jīng)CT或MR證實(shí)無(wú)顱內(nèi)出血事件發(fā)生。

治療后，觀察組的治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組NIHSS評(píng)分對(duì)比

治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分相差不大（P>0.05）。治療后，觀察組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組凝血指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組的APTT、PT、TT及FIB指標(biāo)相差不大（P>0.05）。治療后，觀察組的APTT、PT、TT顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)IB顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組預(yù)后狀況對(duì)比

治療3個(gè)月后，觀察組的預(yù)后狀況顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表4。

3 討論

顱內(nèi)靜脈竇血栓是由多種因素所引發(fā)的腦靜脈系統(tǒng)血管疾病，該疾病依據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N類(lèi)型，原發(fā)性病因尚不明確，繼發(fā)性病因與感染有關(guān)，如外傷、腫瘤、凝血病及白血病等，還會(huì)由于各種因素造成血管壁損傷、血流狀態(tài)改變、凝血機(jī)制異常，導(dǎo)致血栓形成而發(fā)病[9～10]?；颊甙l(fā)病后會(huì)出現(xiàn)頭痛嘔吐、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙、失語(yǔ)、意識(shí)及精神障礙、不規(guī)則發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、全身肌肉疼痛等臨床表現(xiàn)[11～12]。臨床對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷依賴(lài)于影像學(xué)檢查，顱腦CT平掃在受累靜脈竇腦內(nèi)可見(jiàn)血栓呈高密度影，CT掃描間接征象包括彌漫性腦水腫、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)缺血性或出血性梗死及蛛網(wǎng)膜下腔出血，而顱腦MRI的直接征象表現(xiàn)為發(fā)育正常的靜脈竇高血流信號(hào)缺失或邊緣模糊且不規(guī)則的較低血流信號(hào);間接征象為腦表面及深部靜脈擴(kuò)張、靜脈血液瘀滯及側(cè)支循環(huán)形成。

臨床通常采用抗凝方法對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓進(jìn)行治療，華法林為臨床常用于治療該疾病的一種藥物，其為一種香豆素類(lèi)口服抗凝藥，是經(jīng)肝臟的P450酶系催化成單羥代謝物，主要通過(guò)阻礙肝臟環(huán)氧化還原酶，阻礙維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，從而起到抗凝的作用[13]。但患者服用該藥后，發(fā)生作用較為緩慢，最大效應(yīng)要在3～5 d內(nèi)產(chǎn)生，且華法林會(huì)干擾骨中合成的γ羧基谷氨酸蛋白的羧基化，孕婦服用后會(huì)導(dǎo)致胎兒的骨骼發(fā)育嚴(yán)重異常。而低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類(lèi)分子量較低的肝素的總稱(chēng)，為一組分子量不均一的硫酸多糖混合物，其藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)特性與普通肝素不同，與未分級(jí)肝素相比具有抗血栓作用強(qiáng)、出血副作用小、生物利用度高、半衰期較長(zhǎng)、抗凝作用強(qiáng)、對(duì)凝血因子影響小、出血并發(fā)癥少等特點(diǎn)，臨床主要適應(yīng)證為不穩(wěn)定型心絞痛、深靜脈血栓形成、進(jìn)展型腦梗死，且該藥物還可在介入治療中應(yīng)用，如血液透析、體外循環(huán)等，能夠減少動(dòng)脈損傷部位及因使用手術(shù)器械造成的血栓形成[14]。該藥物抗血栓形成的主要機(jī)制在于通過(guò)與抗凝血酶及其復(fù)合物結(jié)合，加強(qiáng)對(duì)Xa因子和凝血酶的抑制作用，平均分子量為4～6 kd[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓采用低分子肝素聯(lián)合華法林進(jìn)行早期抗凝治療的效果顯著優(yōu)于單一用藥，能夠增加患者的血容量，稀釋患者的血液黏稠度，對(duì)血栓形成有預(yù)防效果，本結(jié)果與其他相關(guān)研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果還顯示，治療后，觀察組NIHSS評(píng)分、FIB顯著低于對(duì)照組，APTT、PT、TT顯著高于對(duì)照組，治療3個(gè)月后，觀察組預(yù)后狀況顯著高于對(duì)照組，表明對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓采用低分子肝素聯(lián)合華法林進(jìn)行早期抗凝治療，能夠有效提高患者的神經(jīng)功能，改善患者的凝血指標(biāo)水平。

綜上所述，對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓采用低分子肝素聯(lián)合華法林進(jìn)行早期抗凝治療，能夠有效提高患者的神經(jīng)功能，改善患者的凝血指標(biāo)水平情況。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-07-04 修回日期：2019-08-19）

（編輯：潘明志）