（科睿唯安 ）

（接2020 年第8 期）

16 代謝疾病藥物

骨質(zhì)疏松癥是一種年齡相關(guān)性很強的疾病，由骨重建生理過程中的不平衡所致。長期以來，骨質(zhì)疏松癥的主要治療藥物始終是雌激素、雙膦酸鹽和抗RANKL 抗體狄諾塞單抗，這些藥物均為減少骨吸收，從而減緩骨流失。但在合成代謝藥物領(lǐng)域的新藥較少，即促進新骨形成的藥物。2019 年，一種具有合成代謝活性的全球首創(chuàng)新藥在日本獲批上市，即抗硬化蛋白單克隆抗體romosozumab（Evenity；UCB/Amgen Astellas BioPharma）。骨硬化蛋白是一種骨形態(tài)發(fā)生蛋白拮抗劑，可抑制骨祖細胞分化并降低成骨細胞活性。骨硬化蛋白由埋在骨基質(zhì)中的骨細胞產(chǎn)生的SOST基因表達，是骨形成的強效抑制劑。成骨細胞被埋入礦化骨基質(zhì)后，轉(zhuǎn)變?yōu)楣羌毎㈤_始表達控制骨形成和磷酸鹽代謝的硬化蛋白。Romosozumab 和其他抑制骨硬化蛋白的藥物均可增強成骨細胞功能，從而同時促進骨形成和抑制骨吸收。Romosozumab 在日本的適應(yīng)證為存在骨折高風(fēng)險的男性和絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥。2019 年下半年，romosozumab 在美國獲批上市，用于治療存在骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性，或其他現(xiàn)有骨質(zhì)疏松癥治療失敗或不耐受的骨質(zhì)疏松癥患者。

急性肝卟啉癥（AHP）是一類極其罕見的遺傳性疾病，以可能危及生命的發(fā)作為特征；對于一些患者而言，慢性的臨床表現(xiàn)對日常功能和生活質(zhì)量會帶來不利影響。AHP 分為4 種類型：急性間歇性卟啉癥、遺傳性糞卟啉癥、混合型卟啉癥和ALA 脫水酶缺乏性卟啉癥。每種類型的AHP 的病因均為遺傳缺陷導(dǎo)致肝臟血紅素生物合成通路的某種酶缺乏所致。2019 年，F(xiàn)DA 批準Alnylam Pharmaceuticals公司的givosiran（Givlaari）用于治療成人AHP，該藥是一種靶向5-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）的小干擾RNA（siRNA）。該藥物經(jīng)優(yōu)先審評后，基于一項在94 例AHP 患者的Ⅲ期ENVISION 研究（NCT03338816）的結(jié)果，于2019 年11 月獲批。在一項關(guān)鍵性隨機雙盲安慰劑對照的多國研究中，AHP 患者接受givosiran 治療后，卟啉癥的發(fā)作次數(shù)相較安慰劑治療組患者減少70%。同樣，該藥物治療還可以減少靜脈輸注血紅素的用量，而且尿氨基乙酰丙酸和尿卟膽原的水平也有所下降。與治療相關(guān)的最常見不良反應(yīng)為惡心（27%）和注射部位的反應(yīng)（25%）。

2019 年5 月，Ionis Pharmaceuticals 及 其 全資子公司Akcea Therapeutics 獲得了volanesorsen（Waylivra）在歐盟有條件的上市許可，該藥適用于作為基因檢測確認家族性乳糜微粒血癥（FCS）且胰腺炎風(fēng)險較高的成人患者的飲食輔助治療，這些患者對飲食限制和降脂治療的應(yīng)答不足。FCS 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由脂蛋白脂肪酶突變引起，進而導(dǎo)致血漿中乳糜微粒蓄積和高三酰甘油血癥[34]。在高三酰甘油血癥的并發(fā)癥中，急性胰腺炎是最為嚴重的一種。Volanesorsen 是一種反義寡核苷酸，旨在減少載脂蛋白C-III（ApoC-III）的生成，而ApoC-III 是一種調(diào)節(jié)血漿三酰甘油的蛋白。作為有條件上市許可的一部分，Akcea 和Ionis公司基于臨床試驗登記將進行一項非干預(yù)性的許可后安全性研究（PASS）。Ⅲ期臨床APPROACH 研究（NCT02211209）是迄今為止針對FCS 患者進行的最大規(guī)模的研究；在該研究中，與安慰劑相比，反義藥物治療導(dǎo)致具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的血漿三酰甘油水平降低。對有復(fù)發(fā)性胰腺炎病史的患者的分析顯示，與安慰劑治療組患者相比，接受volanesorsen 治療的患者中胰腺炎發(fā)作率顯著降低。APPROACH 試驗中最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)和血小板水平降低。由于FCS 是一種尚無有效治療方案的罕見病，volanesorsen 的研發(fā)獲得了多個監(jiān)管項目的支持，包括歐盟和美國的孤兒藥資格認定以及英國突破性創(chuàng)新藥物（PIM）資格認定。該產(chǎn)品于2019 年8 月在德國和法國上市。2019 年上市新藥完整清單詳見表3。

表3 2019 年新批準藥物Table 3 New drugs approved in 2019

續(xù)表3

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17 展望

根據(jù)Cortellis 早期藥物研發(fā)情報和Cortellis 綜合性競爭情報的分析，我們期待以下藥物和生物制品將會是2020 年度本系列文章的討論內(nèi)容。

AR-101（Palforzia；Aimmune Therapeutics）是一種由花生衍生物的口服免疫治療藥物，有望成為首個獲批用于花生過敏脫敏治療藥物。2019 年9 月，F(xiàn)DA 過敏產(chǎn)品咨詢委員會建議批準該藥品用于4～17歲兒童。生物制品許可申請（BLA）的審評目標(biāo)日期為2020 年1 月下旬。

Horizon Therapeutics 公司的teprotumumab 是一種針對人胰島素樣生長因子1 受體（IGF-1R）的人源化單克隆抗體，將成為活動性甲狀腺眼?。ㄓ址QGraves 眼眶病）的首款治療藥物。2019 年12 月，F(xiàn)DA 皮膚和眼科藥物咨詢委員會一致投票支持批準該藥物上市。FDA 已于2020 年1 月中旬批準teprotumumab，早于PDUFA 目標(biāo)日期（3 月8 日）。

預(yù)計FDA 將在2020 年批準Sunovion 公司上市dasotraline，一種新型多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI），用于治療中度至重度暴食癥（BED）患者，BED 是一種嚴重的心理疾病且治療方案有限。BED 特征為反復(fù)和持續(xù)的暴食，其定義為在短時間內(nèi)攝入大量食物，發(fā)作期間感覺失控，之后有強烈羞愧感、內(nèi)疚感和窘迫感。

2019 年11 月，羅氏宣布FDA 已接受diplrisam新藥申請NDA，并授予其優(yōu)先審評資格，該藥是一種試驗性運動神經(jīng)元生存基因-2（SMN-2）剪接修飾劑，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。Risdiplam 可增加并維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和身體外周組織中的SMN 蛋白水平。FDA 預(yù)計將于2020 年5 月24 日前作出批準決定。在此期間，羅氏計劃針對合格的1 型SMA 患者開展一項全球患者同情用藥項目。

EMA 正在審查Hansa Biopharma 公司的imlifidase的上市許可申請（MAA），該藥的適應(yīng)證為腎移植患者術(shù)前的脫敏治療。Hansa Biopharma 于2019 年12 月22 日提交了對第120 天問題的回復(fù)，審評過程在按計劃進行。該公司表示，預(yù)計CHMP 將于2020 年第2 季度給出意見，隨后歐盟委員會可能于2020 年夏季做出決定。有關(guān)這些藥物和其他2020年預(yù)測的概述詳見表4。

表4 2020 年批準及候選藥物批準情況Fable 4 Approvals and candidates for approval in 2020

續(xù)表4

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聲明：本文作者均為科睿唯安公司的工作人員。