羅瑞英 李雙 羅長江

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省第三人民醫(yī)院，甘肅 蘭州730000

胰腺癌是我國常見的一種惡性腫瘤，其中進(jìn)展期胰腺癌占80%～90%，目前全身輔助化療加手術(shù)切除是患者獲得長期生存的最佳選擇，然而，只有10%～20%的胰腺癌患者被診斷為局限性的，可通過手術(shù)切除［1］。隨著外科手術(shù)和全身化療技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)切除的適應(yīng)證已擴(kuò)大到包括局部晚期腫瘤，胰腺癌手術(shù)的許多方面，以前認(rèn)為不可切除的腫瘤采用新輔助治療后手術(shù)切除的應(yīng)用都在迅速發(fā)展，本文綜述進(jìn)展期胰腺癌手術(shù)時(shí)機(jī)及新輔助治療的進(jìn)展，以期為臨床診治提供一定的幫助。

1 胰腺癌手術(shù)的時(shí)機(jī)選擇

1.1 胰腺癌手術(shù)現(xiàn)狀 在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家，胰腺癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大最常見原因，在未來幾年將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［2，3］。手術(shù)切除聯(lián)合全身化療是胰腺癌治愈或長期生存的最佳選擇［4］。然而，只有大約10%的患者可以標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除，60%的患者存在轉(zhuǎn)移性疾病和/或患者自身狀態(tài)不佳，因此無法進(jìn)行完整手術(shù)切除，其余30%的患者患有局部晚期腫瘤，臨床醫(yī)生通過使用新輔助化療方案使局部晚期腫瘤降期，使其更易于手術(shù)切除［5，6］。

目前，對于可以手術(shù)切除患者也未選擇手術(shù)治療，美國一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究顯示，早期（Ⅰ期）胰腺癌切除患者的5 年生存率為24.6%，盡管未進(jìn)行手術(shù)的患者無任何明顯的手術(shù)禁忌，但只有38.2%的Ⅰ期胰腺癌患者進(jìn)行了手術(shù)，未行手術(shù)組患者的5 年生存率只有2.9%，與診斷為Ⅲ期或Ⅳ期胰腺癌患者的5 年生存率相差不大［7，8］。2017 年發(fā)表的歐洲和美國的癌癥登記研究顯示，許多Ⅰ期或Ⅱ期胰腺癌患者未接受手術(shù)治療，不同國家切除率差異很大，切除率為34.8%～68.7%［9］?；颊叩哪挲g和就診醫(yī)院的胰手術(shù)量都與患者的手術(shù)率、術(shù)后死亡率和長期生存率密切相關(guān)［10，11］。

1.2 手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇 局部切除和完全切除范圍是由位于胰腺附近的主要血管和鄰近器官的腫瘤累及程度決定。臨床中困擾醫(yī)生決策的任是手術(shù)時(shí)機(jī)的把握，關(guān)于可切除胰腺癌及邊緣可切除術(shù)胰腺癌的評估仍然是臨床工作中的難點(diǎn)。關(guān)于可切除的、邊緣切除的和不可切除的胰腺癌的定義有許多不同的標(biāo)準(zhǔn)和分類［12，13］，這些標(biāo)準(zhǔn)主要是基于術(shù)前CT 和/或MRI 橫斷面成像觀察腫瘤的浸潤程度和侵襲鄰近血管程度，一般被認(rèn)為不侵犯主要血管的胰腺癌是可切除的；累及門靜脈和/或腸系膜上靜脈的胰腺癌被認(rèn)為是邊緣切除，當(dāng)然，如果可以切除部分靜脈，然后能進(jìn)行靜脈重建，這些腫瘤仍然可以切除；胰腺癌如果累及腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干，理論上需要?jiǎng)用}切除和重建，則認(rèn)為是不可切除的。也有研究建議對可切除的胰腺癌患者采用預(yù)先切除［14］。國際胰臟學(xué)協(xié)會(huì)根據(jù)三個(gè)不同的因素進(jìn)一步發(fā)展了邊緣可切除胰腺癌的定義［15，16］：解剖因素、生物因素和條件因素。①解剖因素（血管與胰腺腫瘤的關(guān)系）；②生物學(xué)因素包括臨床表現(xiàn)提示（但未明確證實(shí)）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如血清碳水化合物抗原CA19-9 水平＞500mL/U，或存在通過活檢樣本或FDG-PETCT 診斷的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③條件因素包括東部合作腫瘤組（ECOG）性能狀態(tài)（定義為≥2）。對于邊緣可切除的胰腺癌，在手術(shù)切除前進(jìn)行化療或放化療可能是有益的，稱為新輔助治療。經(jīng)過3～6 個(gè)月的新輔助化療后，對于以前認(rèn)為不可切除的局限性胰腺癌患者，切除甚至成為可能［15，16］，新輔助治療理念的轉(zhuǎn)變會(huì)使更多的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，從而取得更好的治療效果。

影像學(xué)評估對胰腺癌是否選擇手術(shù)治療作用重大，其對發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移和確定腫瘤周圍器官和血管的解剖部位有幫助，但對于以前可切除或不能切除的局部晚期患者新輔助治療后的效果判定有一定的局限性，對于一些在新輔助治療后沒有任何疾病進(jìn)展跡象的患者應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)探查，手術(shù)探查中應(yīng)避免在一個(gè)或多個(gè)切除邊緣（R2 切除）殘留腫瘤［17］。關(guān)于手術(shù)入路的選擇，鉤狀突入路用于胰頭腫瘤直接從腸系膜上動(dòng)脈和腸系膜上靜脈進(jìn)行根治性切除，增加完全切除的幾率，實(shí)現(xiàn)從血管周圍組織中完全清除所有腫瘤，從而減少腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)［18，19］。擴(kuò)大的切除手術(shù)包括切除血管和一個(gè)或多個(gè)周圍器官（通常是胃、橫結(jié)腸、脾臟、左腎上腺或左腎）的腫瘤，擴(kuò)大切除腫瘤帶來的優(yōu)勢是以術(shù)后死亡率的小幅增加為代價(jià)的［20］。Murakami 等［21］通過對611 例接受了手術(shù)的胰腺癌患者的研究顯示，相較于標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)，接受擴(kuò)大切除術(shù)的患者術(shù)后死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高，平均生存時(shí)間更短，5 年存活率較低。在一項(xiàng)多中心的研究中，有937 例患者接受了胰臟頭部切除術(shù)，435 例（46%）的患者由于更晚期需要靜脈切除術(shù)，其發(fā)病率和死亡率并沒有增加，中位生存期為18.5 個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)后為25.8 個(gè)月［22］。綜上所述，除了靜脈切除手術(shù)，擴(kuò)大切除范圍會(huì)增加發(fā)病率和死亡率。在缺乏比較數(shù)據(jù)的情況下，接受切除治療的患者長期生存結(jié)果比接受姑息治療的患者有利。未來的研究方向應(yīng)該是比較邊緣切除的胰腺癌在前期（擴(kuò)展）切除和接受新輔助化療的患者的生存結(jié)果。

2 輔助化療的進(jìn)展

早期切除后輔助性化療是可切除胰腺癌患者的常規(guī)治療方法。來自多中心隨機(jī)試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)，特別是一些目前正在進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)有望取得更好的進(jìn)展［23，24］。在ESPAC-4 研究中，中位生存期和5 年生存率分別接近30 個(gè)月和30%，而在JASPAC-01 研究中＞40 個(gè)月，部分原因是納入標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格［25］。2018 年ASCO 年會(huì)上，研究者匯報(bào)了術(shù)后血清CA19-9 水平＜180U/mL 的患者接受改良FOLFIRINOX 方案的后中位生存時(shí)間為54.4 個(gè)月。

2.1 早期切除或新輔助治療 盡管整體生存率明顯提高，但可切除胰腺癌患者的前期切除及輔助化療的策略仍面臨挑戰(zhàn)，新輔助治療作為一種替代策略具有更高的全身性治療完成率優(yōu)勢。Geus 等［25］針對Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌患者的研究顯示，新輔助治療可提高26個(gè)月的中位生存期，然而，這些數(shù)據(jù)是存在偏倚的，在新輔助治療組中，47%的患者接受了多藥化療，而只有67%的患者接受了輔助治療，其中只有29%的患者接受了多藥化療。Versteijne 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期局部晚期患者受益于新輔助治療，邊緣可切除的胰腺癌平均生存時(shí)間為22.9 個(gè)月。以上兩項(xiàng)研究的結(jié)果似乎嚴(yán)重偏向于支持新輔助治療，因?yàn)樵诜治鲋袥]有考慮到接受新輔助治療但沒有進(jìn)行手術(shù)的患者。Tienhoven 等［27］研究分析3484 例患者總生存率，純接受手術(shù)組為14.8 個(gè)月，接受新輔助治療并手術(shù)組是18.8 個(gè)月，納入的研究大多數(shù)是回顧性研究，存在偏倚。在2018 年ASCO年會(huì)上，研究人員的PREOPANC-1 試驗(yàn)，比較術(shù)前吉西他濱的放化療組與前期手術(shù)可切除或邊緣切除組平均生存時(shí)間分別為17.1 個(gè)月和13.5 個(gè)月（HR 0.71；P=0.047）［28］。在此數(shù)據(jù)分析截止時(shí)，該試驗(yàn)的主要總體生存終點(diǎn)尚未達(dá)到。與其他報(bào)道相比，該研究中進(jìn)行前期切除的患者生存效果較差，許多患者在手術(shù)探查時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移，而接受切除的患者中位生存時(shí)間僅為16.8 個(gè)月。

2.2 新輔助治療無法切除的腫瘤 通常認(rèn)為動(dòng)脈受侵的胰腺癌是不可切除的，即使手術(shù)技術(shù)上不存在問題，但對于有這些特征的患者，預(yù)先切除策略可能從腫瘤學(xué)上來講是最佳選擇，因?yàn)閯?dòng)脈切除術(shù)可能與高發(fā)病率和低生存率有關(guān)，轉(zhuǎn)移性胰腺癌的聯(lián)合化療方案促進(jìn)了局部晚期胰腺癌術(shù)后新輔助治療新概念的提出［29］。常用方案由葉酸、5-氟尿嘧啶伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）組成［20］。另一項(xiàng)研究中，研究人員對141 例無法切除（51.1%）或交界性切除（48.9%）的局部晚期胰腺癌患者進(jìn)行了研究，所有接受FOLFIRINOX治療患者的切除率為78%，平均總生存期為34.2 個(gè)月，而接受切除的患者的總生存期為37.7 個(gè)月［30］。在這兩項(xiàng)研究中，接受新輔助治療但未安排手術(shù)的患者比例和生存結(jié)果尚不清楚。除腫瘤大小外，其他病理參數(shù)均不能預(yù)測切除患者的生存結(jié)果。術(shù)前血清CA19-9水平被認(rèn)為是可靠的標(biāo)記物［6，16］。在新輔助治療后放射影像學(xué)檢查不能作為手術(shù)切除的預(yù)測指標(biāo)?；谶@些數(shù)據(jù)，表明新輔助治療后疾病進(jìn)展的患者不應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)探查。在一項(xiàng)薈萃分析中，315 例局部晚期胰腺癌患者接受FOLFIRINOX 治療，其中包括接受二次切除的亞組（29%），中位生存期為24.2 個(gè)月［31］。未來的試驗(yàn)將研究不同的新輔助化療方案的療效，包括放化療，以確定新輔助治療后的手術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)。對不可切除的胰腺癌進(jìn)行新輔助治療后的切除是一項(xiàng)難度較大的手術(shù)，只有在胰腺手術(shù)比較多的中心和專業(yè)的團(tuán)隊(duì)中才能進(jìn)行［6，16］。使用動(dòng)脈優(yōu)先入路對于R2 切除術(shù)是很重要的，如果手術(shù)探查血管無明顯粘連，就可以確定手術(shù)的可行性［17］。雖然在新輔助治療后很少需要?jiǎng)用}切除術(shù)，但許多手術(shù)中需要靜脈切除術(shù)，靜脈切除也不影響患者術(shù)后的生存時(shí)間［32］。

3 小結(jié)

在近20 年，胰腺癌手術(shù)已相當(dāng)安全，手術(shù)聯(lián)合化療使得胰腺癌治療更加有效。術(shù)后死亡率已降至3%，切除和化療后的中位生存期約為30 個(gè)月，患者接受手術(shù)后5 年生存率約為30%［2］，然而，術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率依然很高。大多數(shù)復(fù)發(fā)患者最初是無癥狀的，隨著診斷水平及臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的提高，通過切除后早期監(jiān)測及復(fù)查，以期達(dá)到早治療的目的。與此同時(shí)，更適合的生物標(biāo)志物和工具應(yīng)用于胰腺癌的治療中，預(yù)測治療結(jié)果和預(yù)后，為治療方式和方案的應(yīng)用提供最佳選擇。系統(tǒng)性治療方法的應(yīng)用將對胰腺癌手術(shù)的作用和手術(shù)切除的遠(yuǎn)期效果產(chǎn)生顯著的影響。未來，大數(shù)據(jù)、大樣本多中心的隨機(jī)對照研究也將為胰腺手術(shù)及新輔助治療提供豐富的理論基礎(chǔ)。