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      Toll樣受體與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性及靶向防治的研究進展▲

      2020-03-03 11:53:12周凡琦運晨霞
      廣西醫(yī)學(xué) 2020年11期
      關(guān)鍵詞:樹突滑膜配體

      周凡琦 冷 靜 運晨霞,3

      (1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,南寧市 530200,電子郵箱:1468749694@qq.com;2 廣西高發(fā)傳染病中西醫(yī)結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室,南寧市 530200;3 廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院,南寧市 530010)

      【提要】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的慢性自身免疫性疾病,可導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動障礙等。闡明RA的發(fā)病原因及發(fā)病機制,對于RA的診治尤為重要。研究表明,Toll樣受體在RA患者關(guān)節(jié)周圍的免疫細胞及滑膜細胞中的表達均有所改變,參與了RA的發(fā)生和發(fā)展,在RA的發(fā)病進程中扮演著重要作用。本文就Toll樣受體的表達模式、識別配體及其與RA的相關(guān)性,以及Toll樣受體靶向藥物在RA中的應(yīng)用作一綜述,為進一步了解RA的發(fā)病機制提供參考。

      類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是較為常見的慢性自身免疫性疾病,病因多樣。RA的主要特征是手與腳的小關(guān)節(jié)呈向心性對稱發(fā)病,老年患者可能會波及遠端大關(guān)節(jié),病程長者往往出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形,更為嚴(yán)重者可導(dǎo)致功能喪失[1]。但目前RA的發(fā)病機制尚未完全清楚。Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)是一種天然免疫識別受體,在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中均起重要作用。TLR除了識別特定的病原相關(guān)分子模式外,還可以識別機體內(nèi)部產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式,而激活TLR信號通路可導(dǎo)致各種炎癥性因子表達升高。研究表明,TLR的異常表達、外源性或內(nèi)源性配體對TLR通路的不當(dāng)觸發(fā)可能導(dǎo)致自身免疫性反應(yīng)和組織損傷[1-2]。因此,本文就TLR的表達模式、識別配體及其與RA的相關(guān)性,以及TLR靶向藥物在RA中的應(yīng)用進行綜述,為進一步了解RA的發(fā)病機制及防治提供參考。

      1 TLR的表達模式、識別配體及其與RA的相關(guān)性

      TLR是Medzhitov等[3]從哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有與果蠅體內(nèi)相似的Toll蛋白分子后命名的。隨著對TLR的不斷研究,學(xué)者們先后從人體中發(fā)現(xiàn)了10種TLR,分別是TLR1~10。其中,TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10主要表達于細胞質(zhì)膜表面,識別微生物的脂質(zhì)、脂蛋白和蛋白質(zhì)等;而其他TLR主要在細胞核內(nèi)表達,識別微生物的核酸[4]。正常情況下,TLR主要表達在多種免疫細胞,如單核細胞/巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞等[2];而在疾病狀態(tài)下,TLR也表達在相應(yīng)病變部位的內(nèi)皮細胞或成纖維細胞上,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

      1.1 TLR1 TLR1主要表達在淋巴細胞、單核-巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞及中性粒細胞等細胞表面,通常和TLR2形成異源二聚體,主要識別三乙酰化脂肽及肽聚糖[5-6],常與TLR2一起參與對微生物制劑的先天免疫反應(yīng)。而在RA患者體內(nèi),TLR1也表達在RA患者關(guān)節(jié)的滑膜成纖維細胞、角化細胞和內(nèi)皮細胞的細胞膜上[7],但具體機制尚無文獻報告,推測TLR1同TLR2一起受外源性配體的刺激直接或間接引起了T細胞和B細胞的激活,從而參與RA的發(fā)生。

      1.2 TLR2 TLR2主要表達在小膠質(zhì)細胞、單核-巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、B細胞和T細胞表面,常與TLR1或TLR6配對形成異二聚體的形式[5],主要識別外源性的革蘭陽性菌的肽聚糖、胞壁酸以及非典型的脂多糖,也識別分枝桿菌的脂蛋白、錐形蟲的糖肌醇磷脂、真菌的酵母多糖,以及宿主體內(nèi)產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式(如熱休克蛋白等)[8]。臨床研究表明,TLR2可高度表達在與RA相關(guān)的滑膜組織系的巨噬細胞和成纖維樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocyte,FLS),以及RA患者外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)上,并且TLR2信號通路的活化可明顯誘導(dǎo)FLS的遷移和其對關(guān)節(jié)的侵襲,并促使細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶而引起關(guān)節(jié)的炎癥[8-9]。TLR2與其配體結(jié)合后,還可使RA患者FLS以及PBMC釋放白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-17等炎癥因子,導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨炎癥和退化[10]。動物實驗研究表明,在大鼠或小鼠的關(guān)節(jié)內(nèi)注射TLR2配體(如鏈球菌細胞壁片段)可誘導(dǎo)髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)依賴性的炎癥和關(guān)節(jié)炎發(fā)生,此外,增加TLR2的表達也可以增強膠原蛋白誘導(dǎo)的RA[11]。這均表明細胞表面TLR2表達增加,或者受配體刺激后信號通路的活化,均可誘導(dǎo)炎癥因子的釋放,從而參與RA的發(fā)病過程。

      1.3 TLR3 與其他TLR的表達模式不同,TLR3在胎盤和胰腺中表達最豐富,但僅限于表達在樹突狀細胞亞群上;而在其他組織中TLR3也可以表達在T細胞、自然殺傷細胞、粒細胞和單核細胞上[12-14]。TLR3主要識別的配體為病毒的雙鏈RNA以及壞死細胞釋放的內(nèi)源性配體雙鏈RNA[15]。TLR3的信號通路與其他TLR不同,只有非依賴MyD88途徑,其使用β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TIR-domain-containing adaptor-inducing interferon-β,TRIF)作為唯一適配器,最終通過干擾素調(diào)節(jié)因子3和核因子κB信號通路的活化,誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,在抗病毒感染中發(fā)揮重要作用[16]。

      臨床研究顯示,RA患者在患病早期滑膜組織及關(guān)節(jié)的FLS上TLR3表達水平升高,這可能與RA患者滑膜中存在腸道菌群釋放的DNA和肽聚糖有關(guān),這些成分的存在可導(dǎo)致TLR3的活化[17-18]。同時在RA患者關(guān)節(jié)中,壞死細胞釋放的內(nèi)源性RNA也可作為配體激活TLR3信號通路,而活化的TLR3通路誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-17等炎癥因子,又能增加FLS中TLR3的表達,從而加重關(guān)節(jié)炎癥[19]。動物實驗研究表明,微小RNA-26a可抑制TLR3的表達,通過抑制TLR3信號通路的活化,使降植烷誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠的癥狀得到緩解,目前微小RNA-26a已經(jīng)成為與TLR信號傳導(dǎo)相關(guān)的炎癥性疾病的藥物治療靶點[20]。以上研究結(jié)表明,TLR3在RA發(fā)生、發(fā)展中均具有重要作用,而抑制TLR3信號通路可抑制關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)。

      1.4 TLR4 TLR4主要表達在樹突狀細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞及各組織器官的上皮細胞表面[21]。TRL4除了能識別外源性病原相關(guān)分子模式,如革蘭陰性菌的LPS、呼吸道合胞病毒F蛋白、透明質(zhì)酸寡糖外,也可以識別宿主細胞內(nèi)的損傷病原相關(guān)分子模式,如熱休克蛋白60/70、硫酸肝素蛋白多糖成分以及纖粘連蛋白和纖維蛋白原[22]。臨床研究結(jié)果顯示,TLR4與RA的發(fā)病密切相關(guān),在RA患者的PBMC以及滑膜組織/滑液中抗原呈遞細胞表面的TLR4表達水平均升高;TLR4受配體刺激后可產(chǎn)生大量的細胞因子,啟動機體的炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織和骨組織的破壞[23-25]。體外研究也表明RA滑膜細胞或巨噬細胞受到脂多糖刺激后,TLR4相關(guān)信號通路即核因子κB、絲裂原活化蛋白激酶等炎癥信號通路活化,從而導(dǎo)致炎癥因子大量釋放,引起關(guān)節(jié)滑膜的炎癥;而抑制TLR4信號通路可有效抑制TNF-α、IL-1、IL-6的分泌[26]。此外,在TLR4基因缺乏的小鼠中,Ⅱ型膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率低,關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度降低[27]。由此可見,TLR4在RA的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用。

      1.5 TLR5 TLR5主要表達在髓源性細胞,如單核-巨噬細胞,其識別的配體主要是細菌鞭毛,以及RA患者關(guān)節(jié)FLS產(chǎn)生的內(nèi)源性配體[28-29]。研究表明,來源于RA患者單核-巨噬細胞和滑膜組織上皮細胞的TLR5表達比健康對照組更高[27]。研究發(fā)現(xiàn),TLR5不僅調(diào)節(jié)RA單核細胞中的TNF-α的表達,而且TLR5的表達水平與TNF-α的產(chǎn)生以及RA疾病的嚴(yán)重程度評分密切相關(guān)[26]。因此,有效靶向調(diào)控TLR5有可能降低TNF-α的表達并降低RA嚴(yán)重程度。

      1.6 TLR6 TLR6主要表達在小膠質(zhì)細胞、單核-巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、B細胞和T細胞等表面,易與TLR2形成異源二聚體,其識別與TLR2相同的外源性配體,如革蘭陽性菌的胞壁酸、真菌的酵母多糖及支原體的二脂酰脂肽和一部分TLR2的內(nèi)源性受體[30]。盡管TLR1、TLR2和TLR6有相同的表達模式,但在B細胞表面TLR1和TLR6比TLR2表達的更多[31],但是目前尚未發(fā)現(xiàn)TLR6在RA中的作用。

      1.7 TLR7與TLR8 TLR7與TLR8的作用極其相似,但表達部位不同。TLR7主要是表達在抗原提呈細胞,包括單核-巨噬細胞、樹突狀細胞及B細胞表面;而TLR8主要表達在髓系細胞上,如單核細胞、巨噬細胞和髓系樹突狀細胞[32-33]。TLR7和TLR8識別的配體主要以病毒單鏈RNA為主,也可識別咪唑喹啉化合物。研究表明,TLR7和TLR8都可表達于RA滑膜組織內(nèi)膜、滑膜巨噬細胞以及FLS表面,并且經(jīng)炎癥因子IL-17和IL-8刺激后TLR7的表達水平可增加,而經(jīng)脂多糖LPS和IL-1刺激后TLR8的表達水平亦可增加,從而加重RA的炎癥反應(yīng)[34]。動物實驗研究表明,建立膠原誘導(dǎo)的RA小鼠模型后,體內(nèi)TLR7遺傳缺失小鼠的關(guān)節(jié)炎癥明顯輕于TLR7表達正常的小鼠[35]。這些研究均揭示了TLR7和TLR8在RA發(fā)病過程中的潛在作用。

      1.8 TLR9 TLR9主要表達在漿細胞樣樹突狀細胞、記憶性B淋巴細胞等免疫細胞及腸上皮細胞、肺泡上皮細胞和角質(zhì)形成細胞非免疫細胞的胞內(nèi)內(nèi)膜上[36]。其主要識別細菌或病毒非甲基化的脫氧胞苷酸磷酸鹽-脫氧鳥苷酸DNA。研究表明,通過抑制RA模型鼠TLR9的表達可以緩解RA疾病的嚴(yán)重程度,這表明過度表達的TLR9可以導(dǎo)致RA的疾病進展[37]。

      1.9 TLR10 TLR10只表達在人而不表達在嚙齒類動物的免疫細胞上,以B細胞表達最多[38]。TLR10可以與TLR2形成異源二聚體,因此可以對TLR2識別的配體產(chǎn)生反應(yīng)[39-40],但是對于TLR10本身的配體和功能目前尚未進一步研究[41]。

      2 TLR靶向藥物在RA中的應(yīng)用

      鑒于TLR在RA中的作用,很多TLR的拮抗劑正在被研發(fā)或已用于RA的臨床治療。

      2.1 OPN-305和OPN-301 兩者是人源化的單克隆抗體,是TLR2的拮抗劑,能夠阻斷TLR2/1和TLR2/6介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究表明, OPN-305和OPN-301可阻斷體外培養(yǎng)的RA滑膜組織中 TLR2信號通路,可以有效抑制RA患者體外培養(yǎng)物分泌炎癥因子,并能抑制 RA 滑膜成纖維細胞的遷移和侵襲[42]。這為臨床防治RA提供了治療基礎(chǔ)。

      2.2 NI-0101 NI-0101是阻斷TLR4的第一代人源性單克隆抗體,可與TLR4的配體決定部位結(jié)合,干擾TLR4二聚化,從而抑制TLR4通路的活化。目前用于急慢性炎癥、自身免疫疾病的臨床前研究[43]。此外,NI-0101目前正在開發(fā)用于RA的治療,具有個體化用藥的潛力[44]。

      2.3 CU-CPT8m分子和CPG-52364 CU-CPT8m分子可抑制TLR8的活性,而對其他TLR幾乎沒有任何影響;復(fù)合抑制劑CPG-52364是選擇性TLR7/8/9拮抗劑,目前這兩者還處于臨床前研究。研究表明,CU-CPT8m可以有效地降低骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜細胞產(chǎn)生IL-1β、TNF-α等炎癥因子的水平,這表明作為TLR8抑制劑,CU-CPT8m分子具有成為抗炎藥物的潛力[45]。動物實驗顯示,復(fù)合抑制劑CPG-52364對系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病具有抑制作用,目前正在進行一期臨床實驗[46]。因此,CU-CPT8m分子、復(fù)合抑制劑CPG-52364有望成為靶向治療RA的潛力藥物。

      2.4 羥基氯喹 羥基氯喹是TLR7/9的抑制劑,臨床上廣泛用于治療瘧疾和RA。羥基氯喹可顯著抑制CpG誘導(dǎo)的IL-6和TNF-α分泌,其機制是通過抑制TLR9介導(dǎo)的B細胞功能;同時其也能拮抗TLR7和TLR8[47]。研究表明,羥基氯喹聯(lián)合中藥獨活寄生湯或甲氨蝶呤治療可明顯降低 RA患者體內(nèi)的炎性因子水平,能夠顯著緩解 RA 病情,改善關(guān)節(jié)活動[48-49]。

      2.5 CpG-c41分子 動物實驗表明,CpG-c41分子可通過競爭性結(jié)合TLR9受體阻斷其誘發(fā)的炎癥反應(yīng),同時還能交叉干擾脂多糖誘發(fā)的TLR4信號通路,抑制IL-6的分泌[50],可為未來臨床RA的防治提供治療基礎(chǔ)。

      3 展 望

      隨著對TLR研究的不斷深入,TLR的來源、結(jié)構(gòu)、配體、信號通路及生物學(xué)功能逐漸被認(rèn)識。了解每一種TLR及其在炎癥中的作用,將有利于我們對RA發(fā)病機制的進一步了解,也可以為RA的防治提供更多的思路。

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