雷 宇 林 丹

(1 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗機構，南寧市 530021，電子郵箱：1147112852@qq.com；2 廣西壯族自治區(qū)藥品監(jiān)督管理局審評查驗中心，南寧市 530021)

藥物臨床試驗是藥品研發(fā)的關鍵環(huán)節(jié)，是藥品審評審批的重要依據(jù)。疫苗作為特殊的藥品，上市前需進行大樣本的臨床試驗，這是疫苗研發(fā)的必經(jīng)過程，也是投入最大、風險最高的決定性階段。2015年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動了藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查行動，以確保臨床試驗符合《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)和試驗方案的要求，確保受試者的安全和權益[1]。2015年11月，為了規(guī)范數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查工作，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》(簡稱“核查要點”)[2]。實施4年來，廣西壯族自治區(qū)藥監(jiān)管理部門依據(jù)“核查要點”加強了疫苗臨床試驗的現(xiàn)場檢查，但仍存在不少問題，如數(shù)據(jù)溯源、組織實施、疫苗管理等[3]。因此，本文回顧性分析2019年廣西疫苗臨床試驗現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，結合疫苗藥物臨床試驗監(jiān)督檢查的新形勢，旨在為提高疫苗臨床試驗質量提供意見和建議。

1 數(shù)據(jù)來源與處理

收集2019年度廣西壯族自治區(qū)藥監(jiān)管理部門對疫苗臨床試驗現(xiàn)場監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)不合格問題的監(jiān)督檢查報告，根據(jù)“核查要點”[2]的要求，對不合格項目進行分類。采用Excel 2010軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。

2 結 果

根據(jù)“核查要點”的要求，共發(fā)現(xiàn)7個大項13個小項共78個不合格項目。其中，涉及“受試者的篩選/入組相關數(shù)據(jù)鏈的完整性問題”的項目最多，占26.92%(21/78)；其次是涉及“臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)的溯源問題”與“違背方案及嚴重不良事件等關鍵數(shù)據(jù)問題”的項目，各占19.23%(15/78)；涉及“知情同意書簽署與試驗過程的真實完整性問題” 的項目占比最少，為3.85%(3/78)。見表1。

表1 疫苗臨床試驗現(xiàn)場檢查不合格問題分類統(tǒng)計結果

3 討論與分析

3.1 臨床試驗條件和合規(guī)性問題 疫苗藥物臨床試驗通常樣本量較大，如何保護受試者的安全與權益就成了臨床試驗機構及醫(yī)學倫理委員會義不容辭的責任。檢查發(fā)現(xiàn)，在臨床試驗條件和合規(guī)性問題方面，存在倫理審查批件及記錄的原始性及完整性、臨床試驗合同經(jīng)費與試驗開支不一致或不可溯源等問題?？紤]倫理工作制度及流程不完善、規(guī)范性及專業(yè)化不足等原因，導致醫(yī)學倫理委員會職能不夠完善，今后應完善倫理審查的制度及標準操作流程，并加強執(zhí)行力度，規(guī)范倫理審查文件的記錄、保存。此外，還存在受試者補償補貼未充分告知的問題，如知情同意書中關于受試者營養(yǎng)/交通費補助的內容存在模糊、不明確的情況。知情同意書是保護受試者利益的重要文書，倫理委員會應加強對知情同意書內容的重點審核，特別對受試者參加研究的合理補償、受到損害時的治療和合理合法賠償內容進行審查。

3.2 受試者的篩選/入組相關數(shù)據(jù)鏈的完整性問題 疫苗臨床試驗因其自身特性及受試人群特殊性，收集病史及檢查等原始資料較困難，大多采用詢問受試者及家屬的方式獲取資料，原始數(shù)據(jù)的可溯源性、真實性不足。本次檢查發(fā)現(xiàn)這類問題在疫苗臨床試驗中普遍存在，如何保證關鍵數(shù)據(jù)鏈的完整性、可溯源性是疫苗臨床試驗方案設計時需要思考的部分。此外，檢查發(fā)現(xiàn)鑒認代碼表或篩選表等填寫的受試者身份信息有錯漏，如姓名、聯(lián)系地址等的錯填漏填。疫苗臨床試驗人群以兒童及嬰幼兒為主，受試者或監(jiān)護人身份信息鑒別非常重要，但收集、核對、記錄的難度相對較大，因此，立項審查時應注重對鑒認代碼表、篩選/入選表等設計的身份鑒別內容是否滿足相關要求進行審查[3]，且研究者錄入信息時必須認真核對原始資料。由于疫苗試驗現(xiàn)場多為縣級疾控中心，專業(yè)技術人員能力及經(jīng)濟條件有限，會出現(xiàn)試驗人員無資質及部分人員未經(jīng)授權即參與試驗等問題，如授權無專業(yè)資質的技師采血、試驗人員未經(jīng)過GCP培訓及獲得證書等，這違反了國家醫(yī)療法規(guī)，也增大了臨床試驗的風險。疫苗臨床試驗人員應具備一定資質、培訓和研究工作經(jīng)歷和GCP培訓，且試驗人員數(shù)量應充足，授權分工明確，職責清晰[4]。

3.3 知情同意書設計及簽署的問題 知情同意是臨床試驗最基本的倫理要求，知情同意書的簽署一直是藥監(jiān)部門現(xiàn)場檢查的重要內容[3]。但在此次檢查中發(fā)現(xiàn)，某些疫苗臨床試驗的知情同意書無研究者電話號碼、簽署日期、無倫理聯(lián)系人及電話等內容，原因多為設計知情同意書時疏漏或研究者漏簽署造成。因此，研究團隊應注重知情同意書的設計，就簽署時易發(fā)問題的關鍵點對研究者重點宣教。另外，兒童受試者委托監(jiān)護人代簽字但委托文書不全的問題也較為多見。以兒童為受試者的疫苗臨床試驗只有直接監(jiān)護人簽名才有效，但在經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，直接監(jiān)護人外出務工，委托看護人代簽的情況屢有出現(xiàn)。因此，直接監(jiān)護人如有要事不能在場，必須完善委托手續(xù)，可要求受托監(jiān)護人出具直接監(jiān)護人的授權委托書，并請受托監(jiān)護人在簽署前通過電話向監(jiān)護人說明情況，有條件最好同步錄音或拍照片作為證明材料，獲得直接監(jiān)護人的同意后方可進行試驗[5]。

3.4 疫苗試驗過程記錄及臨床檢查檢驗等數(shù)據(jù)的溯源問題 臨床試驗最關鍵的部分是記錄過程以及試驗產(chǎn)生的各種檢驗檢查數(shù)據(jù)，為保證試驗和藥物有效性的評價質量，必須確保試驗數(shù)據(jù)以及過程記錄的真實性，這也是數(shù)據(jù)核查的重點[6]。此次檢查發(fā)現(xiàn)，疫苗試驗過程記錄及數(shù)據(jù)溯源存在問題最多，如尿妊娠試驗無可溯源資料；原始記錄一致性問題；接種卡與原始記錄表記錄的接種部位不一致；原始記錄表漏記合并用藥等。上述問題可通過加強對研究者的培訓，增強數(shù)據(jù)溯源意識，提高質控的質量及數(shù)量，可設置源數(shù)據(jù)鑒認表，保持各記錄一致，規(guī)范受試者日記卡的填寫等加以完善。此外，還存在臨床異常值的漏判及不良事件記錄的錯漏問題，如血常規(guī)出現(xiàn)白細胞升高，但研究者未判定其臨床意義。導致這種問題的原因包括不良事件的判定及記錄培訓不到位，判斷尺度、標準和方法認識不統(tǒng)一，研究者收集不良事件的方式不夠全面等，加強研究者對不良事件管理的全面認知水平是關鍵。

3.5 病例報告表與違背方案及嚴重不良事件等關鍵數(shù)據(jù)問題 此次檢查發(fā)現(xiàn)，疫苗臨床試驗中關于嚴重不良事件的核實、判定、報告的錯漏問題較多。臨床試驗的安全性信息主要由研究者負責收集、判斷、記錄、隨訪和報告[7]，但由于疫苗試驗實施機構人員的專業(yè)結構、急救措施及搶救能力較藥物臨床試驗機構有較大的差距[4]，出現(xiàn)安全性事件時，無論試驗實施機構還是基層接診醫(yī)療單位的診療、記錄的規(guī)范性不足，這些都增加了安全性信息采集和確認的難度。其次，疫苗接種后的觀察以自身觀察和集中隨訪為主，受試者對臨床試驗的認知程度也影響安全性信息的采集，如認為出現(xiàn)的嚴重不良事件與疫苗試驗不相關，未及時報告研究者。研究者對安全性報告重視不夠，不熟悉安全性事件的判定標準、收集方式不全面等，這些都會造成嚴重不良事件收集、判定的錯漏。日記卡是疫苗臨床試驗原始文件的重要部分，但本次檢查仍發(fā)現(xiàn)存在一定比例的合并用藥及記錄的規(guī)范性問題，如原始記錄表合并用藥記錄與受試者日記卡不一致等，這可能導致試驗疫苗的療效及安全性結果分析時出現(xiàn)偏差。因此，加強對受試者的宣教，強化研究者對方案及GCP的培訓，深化研究者對安全性報告的認識，使試驗疫苗的安全性數(shù)據(jù)的采集更全面、可靠；同時，應加強與其他醫(yī)療機構的協(xié)同合作，完善各方有關安全性的原始記錄，確保安全性事件的采集、報告及時，內容準確。

3.6 試驗疫苗管理與過程記錄問題 疫苗對溫度相當敏感，從疫苗制造到疫苗使用現(xiàn)場的每一個環(huán)節(jié)，都可能因溫度過高而導致疫苗失效。因此，除試驗藥物的一般要求外，試驗疫苗從生產(chǎn)、存儲、運輸、分發(fā)到使用的整個過程都應有妥善的冷藏設備及記錄，保證疫苗的合理效價不受影響[4]。此次檢查發(fā)現(xiàn)，試驗疫苗接收、保存、發(fā)放、使用和回收的管理表格設計不合理，記錄不完整。為保證各環(huán)節(jié)記錄完整規(guī)范，必須完善試驗疫苗管理標準操作流程，特別是涉及疫苗管理各環(huán)節(jié)記錄模板的設計，同時還應加強研究人員試驗疫苗管理和記錄填寫的培訓；此外，應配備溫度監(jiān)控系統(tǒng)，超溫報警時可及時隔離、評估及處置，以保證疫苗冷鏈運輸、存儲的記錄完整。

3.7 生物樣本采集、保存、運送與交接記錄問題 此次檢查發(fā)現(xiàn)，生物樣本采集、預處理、保存、轉運過程的原始記錄不完整，記錄不規(guī)范，如設計的生物樣本離心處理表格不合理、沒有記錄樣本編號、沒有離心時間等。因此，應完善生物樣本管理系列表格的設計，加強對研究護士、技師的培訓，嚴格按照實驗室手冊要求操作，完善各環(huán)節(jié)的記錄，比如采集、離心時間，放置冰箱和取出標本時間等，并簽名和日期確認，以保證樣本存放的冷鏈條件合規(guī)、記錄完整。

4 措 施

方案是研究者執(zhí)行的依據(jù)，只有不斷完善疫苗試驗方案的設計，才會獲得完整的原始數(shù)據(jù)。結合本次檢查結果，筆者認為可采取以下措施提高疫苗臨床試驗的數(shù)據(jù)質量和管理質量：(1)實施機構應完善專業(yè)技術人員配備，加強GCP培訓和項目培訓，提高研究人員記錄數(shù)據(jù)的完整性、規(guī)范性；(2)促進倫理委員會的建設，保護受試者權益；(3)強化臨床試驗質量控制，增加質控的數(shù)量和質量；試驗進行中的質控需盡早介入，質控時點先密后疏，盡早發(fā)現(xiàn)試驗中存在的問題，及時促進整改；(4)加強與其他醫(yī)療機構的協(xié)同合作，各專業(yè)優(yōu)勢互補，確保出現(xiàn)安全性事件時可以得到有效的診治和及時的記錄，保證疫苗試驗的安全性；(5)加強對受試者的指導和教育，提高其依從性，并養(yǎng)成正確填寫日記卡等受試者文書的習慣，有疑問應及時與研究者溝通，以保證試驗質量。

5 小 結

綜上所述，我區(qū)在疫苗臨床試驗的組織及實施方面已積累了較豐富的經(jīng)驗，但國家對疫苗試驗的核查標準也在不斷提高，因此，此次現(xiàn)場監(jiān)督檢查仍可發(fā)現(xiàn)疫苗臨床試驗記錄、數(shù)據(jù)溯源、安全性信息收集等問題。為適應新形式下的監(jiān)管要求，加快疫苗研發(fā)與國際的接軌，各方仍需共同努力，提高我區(qū)疫苗臨床試驗的技術水平，加強疫苗臨床試驗管理，為安全、有效疫苗的上市保駕護航。