張勤，吳科，雷翠榮，韓梅，李秀英，唐郢

400030重慶,重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤醫(yī)院 婦科腫瘤中心

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤， 系發(fā)病率次于宮頸癌和子宮體癌的女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一；該疾病死亡率高，我國每年死于卵巢癌的患者約1.5萬[1]。卵巢癌早期患者多無臨床癥狀，且病情進(jìn)展較快，故卵巢癌患者確診時多處于中晚期[2-3]。目前，臨床上對中晚期卵巢癌的治療以手術(shù)聯(lián)合紫杉醇+鉑類化療為主[4]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是一種新的腫瘤輔助治療手段，主要原理是將含化療藥物的灌注液加熱至一定溫度，持續(xù)恒溫灌注于腹腔中，并維持一定的時間，通過熱療及化療的協(xié)同作用和大量灌注液的持續(xù)沖刷作用，有效地殺滅及清除體腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞，達(dá)到預(yù)防和治療腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移的目的。HIPEC臨床應(yīng)用較為廣泛，已證實對多種惡性腫瘤有良好的治療效果[5-7]。本研究通過對比卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后單純靜脈化療和HIPEC聯(lián)合靜脈化療，分析HIPEC治療卵巢癌的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年1月至2017年8月在我院婦科腫瘤中心診治的卵巢癌患者的資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：1)初治卵巢癌行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后患者，術(shù)中滿意減瘤(無殘存腫瘤或殘存腫瘤直徑<1.0cm的患者)；2)經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)確診的上皮性卵巢癌患者，參考國際婦產(chǎn)科協(xié)會(FIGO)2014版分期在Ⅱ～Ⅳ期的患者[8]；3)KPS評分≥70分，或ECOG評分≤2分；4)預(yù)計生存時間≥6個月；5)患者及家屬知情同意，簽署熱灌注知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病；2)術(shù)中行腸切除腸吻合術(shù)的患者；3)術(shù)后合并腸梗阻；4)合并感染；5)腹膜腔內(nèi)廣泛粘連。

1.2 方法

兩組患者均行滿意的卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。對照組不行HIPEC，術(shù)后7～14天開始首程化療，化療方案選擇紫杉醇(160～175mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC=5)靜脈化療，每3周1個療程，共6個療程。

研究組在靜脈化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合HIPEC，HIPEC具體操作如下[4]：手術(shù)關(guān)腹前置管，在患者左、右結(jié)腸旁溝放置兩根灌注管，在患者左、右盆底放置兩根引流管，留入腹腔內(nèi)的管道≥25cm。關(guān)腹后立即在麻醉狀態(tài)下行第1次HIPEC，使用BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行治療，灌注液為3 000mL生理鹽水+順鉑(50mg/m2)；將灌注液置于儀器中預(yù)熱至43℃，調(diào)節(jié)流速至維持灌注60分鐘，通過灌注管將灌注液注入腹腔，灌注完成后通過引流管放出灌注液。術(shù)后第2天在手術(shù)室內(nèi)麻醉條件下，按同樣的方法和劑量行第2次腹腔熱灌注，灌注結(jié)束后次日拔除灌注管和引流管。 灌注過程中給予靜脈補(bǔ)充氯化鈉及利尿等措施，避免和糾正電解質(zhì)紊亂；灌注后予良好的營養(yǎng)支持治療，促進(jìn)患者康復(fù)；督促患者多活動，減少腹腔內(nèi)粘連發(fā)生等。術(shù)后7～14天開始首程靜脈化療，化療方案及療程同對照組[9]。

1.3 觀察指標(biāo)

不良反應(yīng)的觀察：對照組不良反應(yīng)的觀察時間在術(shù)后至第1次化療前1天，研究組的觀察時間在第1次熱灌注后至第1程化療前1天，觀察內(nèi)容包括：腹痛、全身感染、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能損傷情況。

療效觀察：通過定期隨訪獲得患者的療效數(shù)據(jù)，隨訪內(nèi)容包括：患者的臨床癥狀體征(如腹痛、腹脹、腹水情況、有無腸梗阻等)，腫瘤標(biāo)記物(如CA125、CA199、HE4等)和(或)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)[4]。整理后獲得以下數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計分析：患者生存時間(月)和結(jié)局(生存與死亡)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述定性資料分布情況，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較組間差異，均為雙側(cè)檢驗。采用Kaplan-Meier 法計算中位生存時間、中位PFS、生存率及繪制生存曲線，Log Rank檢驗整體比較兩組的生存曲線，結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

研究共納入92例患者，其中研究組42例，對照組50例。研究組和對照組平均年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組和對照組病理類型及分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。隨訪截止時間至2019年7月31日，隨訪時間24～43月， 兩組患者均無失訪。

表1 兩組患者基線資料比較

Table 1. Baseline Data in Two Groups

GroupControl groupResearch groupStatistical valuePCase number (n)5042Age45.2±10.244.5±9.8t=0.3330.742Pathological type (n, %) Serous37 (74.00)32 (76.19)χ2=0.7610.683 Mucinous11 (22.00)7 (16.67) Endometrioid2 (4.00)3 (7.14)Pathological stage (n, %) Ⅱ10 (20.00)9 (21.43)χ2=0.0450.978 Ⅲ32 (64.00)26 (61.90) Ⅳ8 (16.00)7 (16.67)

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較見表2，經(jīng)卡方檢驗結(jié)果顯示，兩組患者腹痛、全身感染、惡心嘔吐的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)Fisher確切概率法檢驗結(jié)果顯示，兩組患者骨髓抑制和肝腎功能損傷的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

Table 2. Incidence of Adverse Reactions in Two Groups

GroupControl groupResearch groupχ2PNumber of cases5042Abdominal pain5 (10.00)7 (16.67)0.8940.344Systemic infection7 (14.00)5 (11.90)0.0880.766Nausea and vomiting5 (10.00)5 (11.90)0.000>0.999Myelosuppression0 (0)1 (2.38)—0.457Liver and kidney toxicity0 (0)0 (0)—>0.999

2.3 兩組患者有效性比較

兩組患者的有效性比較見表3。 對照組中位生存時間36.00個月(95%CI：32.63～39.37)，研究組中位生存時間42.00個月(95%CI：40.93～43.07)，對照組和研究組的2年生存率分別為70.0%和90.5%；3年生存率分別為46.0%和83.3%。兩組患者生存曲線見圖1 ，研究組生存情況優(yōu)于對照組(χ2=11.91，P<0.05)。對照組的中位PFS為13.00個月(95%CI：10.40～15.60)，研究組的中位PFS為16.00個月(95%CI：14.28～17.72)，研究組的中位PFS優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.883，P<0.05)。研究組2年復(fù)發(fā)率為61.90%，顯著低于對照組的86.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.068，P<0.05)。

表3 兩組患者有效性比較

Table 3. Effectiveness of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Two Groups

GroupControl groupResearch groupχ2PMedian survival time (month)36.00(95% CI: 32.63-39.37)42.00(95% CI: 40.93-43.07)11.910.0012-year survival rate (%)70.090.53-year survival rate (%)46.083.3Median PFS (month)13.00(95% CI: 10.40-15.60)16.00(95% CI: 14.28-17.72)6.8830.0092-year recurrence rate (n, %)43 (86.00)26 (61.90)7.0680.008

CI: Confidence interval; PFS: Progression free survival.

圖1 兩組患者生存曲線圖

Figure1.SurvivalTimesofTwoDifferentGroupsofPatients

3 討 論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，包含多種病理類型，其中上皮性卵巢癌最常見，約占卵巢癌的70%[10]。卵巢癌惡性程度高，是死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，5年生存率低于45%[11-12]。臨床上對卵巢癌的治療以卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合紫杉醇+鉑類化療為主要手段，目前也有一些靶向藥物應(yīng)用于卵巢癌，但治療后患者的5年生存率仍不高[13-14]。卵巢癌主要通過局部浸潤和盆腹腔種植轉(zhuǎn)移，大部分卵巢癌局限于盆腹腔，細(xì)胞減滅術(shù)無法徹底清除微小病灶及游離癌細(xì)胞，常規(guī)靜脈化療到達(dá)盆腹腔的藥物濃度較低，對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用有限，以上因素均是導(dǎo)致卵巢癌患者不能長期生存的原因[15]。HIPEC是一種輔助治療腹腔惡性腫瘤的手段，是指將含化療藥物的灌注液持續(xù)恒溫地灌注于腹腔內(nèi)，并維持一定時間，從而預(yù)防和治療腫瘤腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移[4-5]。HIPEC的優(yōu)勢在于：持續(xù)灌注對腫瘤細(xì)胞的沖刷作用；持續(xù)高溫殺傷腫瘤細(xì)胞；提高腹腔內(nèi)化療藥物的濃度；熱療與化療相互協(xié)同作用；降低化療藥物全身的毒副反應(yīng)。HIPEC對多種腫瘤有良好的治療作用，包括卵巢癌；研究發(fā)現(xiàn)，腹腔熱灌注能有效延長卵巢癌患者PFS和總生存時間[16-17]。

隨著HIPEC在臨床上的推廣，其是否存在化療、熱療以及兩種方式疊加的不良反應(yīng)也成為關(guān)注的焦點。HIPEC產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因包括：灌注液沖刷腹腔造成蛋白流失；腹膜吸收液體稀釋血液致電解質(zhì)紊亂；化療藥物的毒副作用；藥物及熱能刺激腹膜引起疼痛等[5-7]。隨著臨床對HIPEC不良反應(yīng)的預(yù)防及管理水平提高，腹腔熱灌注的安全性得到了保障。我科預(yù)防不良反應(yīng)的措施包括：在麻醉狀態(tài)下行腹腔熱灌注，減少藥物及熱能對腹膜刺激引起的疼痛；灌注過程中嚴(yán)密監(jiān)測血電解質(zhì)，必要時給予靜脈補(bǔ)充鈉和利尿等措施，避免電解質(zhì)紊亂；良好的營養(yǎng)支持治療，圍手術(shù)期嚴(yán)密監(jiān)測血清白蛋白、血常規(guī)等，必要時靜脈補(bǔ)充白蛋白及輸血，促進(jìn)患者康復(fù)；督促患者早期下床、多活動等，減少腹腔內(nèi)粘連發(fā)生等。文獻(xiàn)報道，HIPEC并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[18-19]。在本研究中，研究組和對照組腹痛、感染、惡心嘔吐、骨髓抑制和肝腎功能損傷的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示腹腔熱灌注并未增加這幾方面的毒副作用，與文獻(xiàn)報道一致。

HIPEC對多種腹腔惡性腫瘤治療有效，近年也被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的治療，多項研究證實，HIPEC對卵巢癌及復(fù)發(fā)性卵巢癌治療有效，且能夠顯著改善患者的預(yù)后[20-21]。本研究中研究組的中位生存時間較對照組顯著延長，研究組的生存情況優(yōu)于對照組，研究組的中位PFS比對照組顯著延長，研究組的2年復(fù)發(fā)率低于對照組。提示卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后患者化療前行HIPEC有效，能顯著改善患者的生存狀況，為HIPEC在卵巢癌中的應(yīng)用提供了理論支持。但本研究因開展HIPEC的時間短,納入的病例有限，且隨訪時間短，故所獲得的臨床數(shù)據(jù)有限，下一步準(zhǔn)備擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時間，更深入研究HIPEC對卵巢癌的治療作用，為HIPEC的臨床應(yīng)用提供更多的理論依據(jù)。

綜上所述，HIPEC是一種安全的治療卵巢癌的方法，但臨床上必須嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，重視患者的管理，預(yù)防及控制不良反應(yīng)的發(fā)生。同時HIPEC是一種有效的治療卵巢癌的方法，但僅作為輔助手段治療，不能代替手術(shù)及化療的作用，且熱灌注后需及時靜脈化療，保證治療效果。

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