朱魁魁，張盛 綜述，伍鋼，孟睿 審校

430022 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 腫瘤中心

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌的主要病理類型包括小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中大約85%的肺癌病理類型為NSCLC，包括腺癌、鱗癌以及大細胞肺癌[2-3]。對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陽性的晚期肺腺癌患者，抗EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)是首選的一線治療，但一線TKI治療10～13個月左右時即出現(xiàn)獲得性耐藥目前仍不可避免[4]。隨著肺組織活檢技術(shù)的進步和活檢安全性的保證，重復活檢明確病理類型已成為可能；EGFR-TKI耐藥時相同或不同部位多次活檢的結(jié)果可能會不一致，這種現(xiàn)象可能是腫瘤異質(zhì)性的結(jié)果，也有可能是肺癌病理類型相互轉(zhuǎn)化的結(jié)果。既往研究報道，EGFR基因突變的位點在初診時和重復活檢時是不一致的，提示病理類型有發(fā)生轉(zhuǎn)化的可能[5-6]。關(guān)于腫瘤異質(zhì)性，上世紀90年代Adelstein等[7]和Mangum等[8]就通過回顧性分析相繼提出了混合型SCLC和NSCLC的概念，然而實際臨床診療過程否定了腫瘤異質(zhì)性的作用，回顧性的臨床研究報道更傾向于病理類型的轉(zhuǎn)化。Zakowski等[9]首先報道了一例未行EGFR基因檢測的NSCLC患者經(jīng)TKI治療后再次活檢證實是SCLC并伴有EGFR-19del的個案；隨后，越來越多的個案報道了這種轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，并且轉(zhuǎn)化前接受的治療也不再僅限于TKI，也包括了放療等手段[10-17]。2019年V3版NCCN指南明確指出，EGFR突變陽性的NSCLC經(jīng)TKI治療進展后向SCLC轉(zhuǎn)化可能是EGFR-TKI耐藥機制之一[5, 18-19]。病理類型的轉(zhuǎn)化給臨床診療過程帶了極大的困惑，本文以現(xiàn)有報道的回顧性臨床研究為依據(jù)，對SCLC轉(zhuǎn)化的臨床進展進行探討，為臨床診療和實踐提供依據(jù)。

1 NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC的發(fā)生率預測

EGFR突變陽性的NSCLC經(jīng)TKI治療耐藥后轉(zhuǎn)化為SCLC被認為是EGFR-TKI耐藥的主要機制之一[4-6]，發(fā)生這類病理類型轉(zhuǎn)化的患者疾病進展較快且治療效果差，往往預后不良，并且發(fā)生幾率難以預測。2017年，Lee等[20]對4例EGFR-TKI耐藥后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的NSCLC患者的9份癌灶標本進行了全基因組測序，尋找可以預測SCLC轉(zhuǎn)化幾率的基因突變，并在210例肺癌組織中進行了驗證；他們認為，初診時伴有RB1和TP53失活的EGFR突變肺腺癌，在治療過程中轉(zhuǎn)化為SCLC的風險比未合并這一類共突變的人群增加了42.8倍。因此，對于接受EGFR-TKI治療的肺腺癌患者，進行RB1和TP53表達狀態(tài)的評估在預測SCLC轉(zhuǎn)化的發(fā)生是非常有意義的。但這種轉(zhuǎn)化并不局限于某種特定的治療方式和(或)分子表型，如ALK重排的肺腺癌[14, 21-22]，在EGFR野生型的NSCLC患者中也有報道[13]。因此，臨床實踐中，對于伴有RB1和TP53失活的NSCLC患者，應警惕其治療過程中病理類型轉(zhuǎn)化的可能。

2 回顧性研究分析

2.1 NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC的回顧性研究

表1中列出了已發(fā)表的相關(guān)回顧性研究。目前回顧性研究認為有5%～14%接受了EGFR-TKI治療的肺腺癌患者耐藥后會發(fā)生SCLC病理類型轉(zhuǎn)化[5-6, 9-10]。這種病理類型的轉(zhuǎn)化在肺腺癌以外的其他NSCLC病理類型中也有報道。Ahmed等[16]回顧了23 015例肺癌患者數(shù)據(jù)，納入了502例在不同時間診斷為NSCLC和SCLC的患者，發(fā)現(xiàn)46例(0.2%)患者在治療期間發(fā)生了病理類型的轉(zhuǎn)化，初診時肺腺癌30例(6.0%)、肺鱗癌16例(3.2%)。進一步分析表明，85%以上的SCLC轉(zhuǎn)化發(fā)生在原發(fā)部位，且在肺腺癌患者中僅有26.7%(8/30例)的患者口服TKI治療；SCLC轉(zhuǎn)化的中位發(fā)生時間為36個月左右。值得注意的是，這部分患者均是在疾病進展時進行重復活檢的。確診為SCLC后，大部分患者表現(xiàn)為快速的疾病進展，總生存時間僅10個月左右。Adelstein等[7]和Norkowski等[23]認為NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC可能獨立于EGFR狀態(tài)和EGFR-TKI治療，而臨床最為常見的仍然是EGFR-TKI治療后SCLC病理類型轉(zhuǎn)化的發(fā)生[24]。在實際臨床診療過程中，無論是EGFR-TKI、化療、放療等治療手段，疾病進展或多線治療無效時均應警惕病理類型之間的相互轉(zhuǎn)化。

2.2 EGFR突變的肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC的回顧性研究

對于攜帶EGFR敏感突變的肺腺癌人群，EGFR-TKI治療進展后獲得性耐藥的機制之一可能是SCLC病理類型的轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的這部分人群往往是臨床診療中的困惑。Marcoux等[25]回顧性分析了67例EGFR突變的肺癌患者數(shù)據(jù)，突變類型包括19del(69%)、L858R(25%)、其他(6%)。其中，有58例患者為NSCLC，9例患者為SCLC或含SCLC成分的混合型病理類型。轉(zhuǎn)化前58例NSCLC中有93%接受了TKI治療，所有患者均經(jīng)歷了中位2線以上的治療過程；97%的肺癌患者轉(zhuǎn)化為經(jīng)典型SCLC。值得注意的是，有17例NSCLC患者轉(zhuǎn)化前檢測發(fā)現(xiàn)了EGFR T790M耐藥突變，而轉(zhuǎn)化后僅有5例患者證實EGFR T790M突變。EGFR-TKI治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的中位時間是17.8個月；有研究者對轉(zhuǎn)化后的SCLC患者行多種方式的基因檢測，發(fā)現(xiàn)TP53(38/48例，79%)、Rb1(18/31例，58%)、PIK3CA(14/52例，27%)是最常見的突變類型[20]，RB1和TP53突變的NSCLC患者更傾向于SCLC轉(zhuǎn)化，這提示通過基因檢測或許可以發(fā)現(xiàn)那些潛在轉(zhuǎn)化的NSCLC患者。該研究中，SCLC轉(zhuǎn)化后采用鉑類聯(lián)合依托泊甙或單藥紫杉類治療能達到50%以上的臨床反應率，但中位無進展生存期僅有3個月左右，中位總生存期(overall survival,OS)僅僅8.1個月，因為發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的這部分患者疾病進展迅速，生存時間較短。有趣的是17例接受了免疫檢查點抑制劑治療的患者均無效，而個案報道的臨床研究也提示著我們，對于KRAS突變的肺腺癌患者，發(fā)生SCLC病理類型的轉(zhuǎn)化可能是免疫檢查點抑制治療耐藥的機制之一[26]。這也提示著未來臨床研究的方向，以制定更有效的臨床治療決策。

表1 NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC的回顧性臨床研究

Table 1. Retrospective Researches on Conversion of NSCLC into SCLC

ReferencePathology upon diagnosis (n)Treatment before conver-sionMedian conver-sion timePredictor of con-versionLee et al.,2017[20]Adenocarcinoma (21)EGFR-TKIChemotherapy-RB1 and TP53Ahmed et al.,2018[16]Adenocarcinoma (30)Squamous cancer (16)EGFR-TKI, Chemotherapy, Radiotherapy, Surgery36 months (adeno-carcinoma)32 months (squa-mous cancer)-Roca et al.,2018[24]Adenocarcinoma with EGFR mutation (67)EGFR-TKIChemotherapy (with plati-num)Immune check-point in-hibitorAntiangiogenic therapy17.8 monthsRB1, TP53 and PIK3CAFerrer et al.,2019[17]EGFR-mutated NSCLC Adenocarcinoma with EGFR mutation (45)NSCLC not otherwise specified with EGFR muta-tion (3)EGFR wild-type NSCLC Adenocarcinoma with wild type EGFR (10)Squamous cancer with wild type EGFR (3)EGFR-TKIChemotherapy (with plati-num)16 months-

EGFR-TKI: Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors; EGFR: Epidermal growth factor receptor; NSCLC: Non-small cell lung cancer.

3 NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC的分子特征和治療過程

NSCLL治療后轉(zhuǎn)化為SCLC的發(fā)生并不依賴于EGFR-TKI的治療，轉(zhuǎn)化是在藥物的選擇壓力下轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC。如前所述，RB1和TP53突變使得NSCLC更傾向于SCLC轉(zhuǎn)化。Ferrer等[17]回顧性分析了48例EGFR突變型NSCLC和13例EGFR野生型NSCLC治療后轉(zhuǎn)化為SCLC的臨床數(shù)據(jù)，后者包括腺癌10例和鱗癌3例；所有患者在發(fā)生病理轉(zhuǎn)化時均接受了中位2線治療，且轉(zhuǎn)化前68.9%(42/61例)的NSCLC接受了TKI治療。EGFR突變組NSCLC患者的中位發(fā)生時間要短于EGFR野生組NSCLC患者(16個月vs26個月，P=0.01)，即在EGFR突變的NSCLC中發(fā)生轉(zhuǎn)化的概率更高。發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后，2組中85%以上的SCLC均接受鉑類聯(lián)合依托泊甙方案化療；38例患者在確診為SCLC時進行了基因檢測，84.2%(32/38例)的SCLC保留原有的基因突變。EGFR突變組患者的OS明顯短于EGFR野生組患者(28個月vs37個月，P=0.06)。雖然化療或放療所帶來的治療壓力很少導致SCLC轉(zhuǎn)化的發(fā)生，但由于EGFR-TKI治療前腺癌和SCLC同步分化的存在，故EGFR-TKI并不是唯一可以導致轉(zhuǎn)化發(fā)生的因素[23]。而此研究中13例EGFR(-)的NSCLC治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化更能真實地反映臨床診療過程，不同的分子特征和治療過程均有可能會導致少見轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

NSCLC治療后發(fā)生SCLC病理類型的轉(zhuǎn)變有可能是真正意義上表型的轉(zhuǎn)化，也有可能是同時包含SCLC和腺癌成分的混合型肺癌的結(jié)果，后者經(jīng)過治療后轉(zhuǎn)換為小細胞為主要成分的肺癌[5]。無論NSCLC還是SCLC，都應警惕其治療過程中不斷變化的病理分型，尤其是肺癌病理類型的復雜性、時空的異質(zhì)性以及克隆亞型的存在。臨床診療和實踐過程中，對于有EGFR-TKI治療史、基因檢測有RB1/TP53/PIK3CA的失活或突變[27]、既往或現(xiàn)在重度吸煙(30包年)的患者[4]，若治療過程中疾病快速進展或多線治療失敗，應當警惕原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶部位病理類型的動態(tài)變化。就現(xiàn)有研究而言，轉(zhuǎn)化的SCLC治療同經(jīng)典型SCLC治療方式一樣[28]。雖然如此，這種病理類型的轉(zhuǎn)化仍需要開展更深入的臨床研究證實，需要更有力的證據(jù)支持最佳的臨床治療決策。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，SCLC相對于NSCLC生存期短，治療藥物選擇少。隨著臨床研究的深入，NSCLC在治療性的選擇壓力下發(fā)生SCLC病理類型轉(zhuǎn)化已不罕見，而這種治療性的選擇壓力主要是EGFR-TKI，聯(lián)合應用的放療、化療、免疫治療及手術(shù)等治療方式是否會導致SCLC病理類型轉(zhuǎn)化的發(fā)生仍需要相關(guān)的臨床研究證實。隨著活檢技術(shù)的提高，二次活檢的可行性越來越強[29]，而基因檢測技術(shù)的成熟及成本下降為患者進行動態(tài)基因檢測提供了條件。在NSCLC的整體治療過程中，提高二次活檢及動態(tài)基因檢測意識可以更加精準的為患者制定最佳治療策略。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)的學術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。