鐘雪珂，林嘉儀 綜述， 張慶審校

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 心臟內(nèi)科

對于腫瘤患者，血管并發(fā)癥是常見的腫瘤治療引發(fā)的并發(fā)癥，且極大地影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后。依據(jù)《2016年歐洲心臟病學(xué)會腫瘤治療與心血管毒性指南》，腫瘤治療相關(guān)的血管并發(fā)癥主要包括：冠狀動脈疾病、高血壓、血栓栓塞與外周血管疾病，其中最常見的血管并發(fā)癥為高血壓[1]。本文回顧已發(fā)表的臨床研究及指南，闡述腫瘤治療的血管毒性效應(yīng),并對可能導(dǎo)致血管并發(fā)癥的治療藥物及方法進(jìn)行梳理，總結(jié)治療策略，希望為臨床工作實踐提供指導(dǎo)。

1 腫瘤治療相關(guān)高血壓并發(fā)癥

高血壓是許多化療藥物、靶向治療藥物的常見并發(fā)癥，尤其是血管生成抑制劑。約1/3的腫瘤患者在病程中會出現(xiàn)新發(fā)高血壓[2]。對于腫瘤患者，高血壓并發(fā)癥的發(fā)生除與化療、靶向治療相關(guān)外，某些惡性腫瘤本身也會對血壓造成影響，如腎癌。一項前瞻性隊列研究顯示，兒童癌癥幸存者與一般人群相比，高血壓患病率較高，且患病率隨年齡增長顯著增加，30歲時兒童癌癥幸存者高血壓患病率為13%，40歲時達(dá)到37%，50歲時則超過70%[3]。

1.1 常見引起高血壓的腫瘤治療方式

1.1.1 分子靶向血管生成抑制劑 分子靶向血管生成抑制劑對誘發(fā)新發(fā)高血壓風(fēng)險較高，并可能使既往已控制的血壓升高，造成血壓控制不佳，甚至誘發(fā)高血壓急癥或亞急癥。目前認(rèn)為血管生成抑制劑引起高血壓的機(jī)制為此類藥物可導(dǎo)致內(nèi)皮功能異常和血管生成異常，包括毛細(xì)血管減少、微血管網(wǎng)改變、血管壁順應(yīng)性降低、一氧化氮的生物活性降低等[2]?，F(xiàn)有的血管生成抑制劑都可能導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，薈萃分析報道的使用血管生成抑制劑治療患者的高血壓發(fā)生率見表1。

表1 分子靶向血管生成抑制劑相關(guān)高血壓發(fā)生率

Table 1. Incidence of Molecularly Targeted Antiangiogenic Agents-Related Hypertension

Molecularly targeted antiangiogenic agentsIncidenceBevacizumab[4]23.6%Ramucirumab[5]21.3%Sunitinib[6]21.6%mSorafenib[7]15.3%Axitinib[8]40.1%Vandetanib[9]24.2%Regorafenib[10]44.4%Pazopanib[11]35.9%Apatinib[12]45.4%

雖然高血壓為血管生成抑制劑的主要副作用，但有研究發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的血壓升高與抗腫瘤治療效果、疾病預(yù)后存在相關(guān)性[13-16]。若患者出現(xiàn)治療相關(guān)高血壓，則預(yù)示抗腫瘤治療有效?？赡艿脑驗檠苌梢种苿┧卵獕荷咛崾驹撍幱行ё钄嘌苌赏?，因而可能產(chǎn)生較好的抗腫瘤治療效果。然而，目前這一觀點并未得到廣泛的證實[17]，仍有待進(jìn)一步研究驗證血壓升高可否作為血管生成抑制劑治療療效的有效預(yù)測指標(biāo)。

1.1.2 蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體抑制劑是一種作用于泛素-蛋白酶體通路從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的化療藥物。卡非佐米(carfilzomib)是第二代蛋白酶體抑制劑，用于治療多發(fā)性骨髓瘤?？ǚ亲裘紫嚓P(guān)高血壓發(fā)生率高于一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)(15%vs3%)[18],高血壓是其最常見的心血管不良反應(yīng)[19]。在其臨床試驗中，新發(fā)高血壓的發(fā)生率為14.3%～25%[20]。近期的一項前瞻性研究顯示，在接受卡非佐米治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中約5%的患者因出現(xiàn)難以控制的高血壓，而暫停卡非佐米的治療[21]。

1.1.3 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)抑制劑 PI3K在細(xì)胞生長、增殖和凋亡過程中起關(guān)鍵作用,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。庫潘尼西(copanlisib)是一種PI3K抑制劑，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ兩種激酶亞型。在正常人體內(nèi)，PI3K介導(dǎo)的信號通路在細(xì)胞生長、存活和代謝方面都有很重要的作用，該藥主要用于治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤。血壓的一過性升高是庫潘尼西常見的副作用。在庫潘尼西治療復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤的二期臨床試驗中，30%～58%的患者出現(xiàn)一過性高血壓[22-23]。研究表明庫潘尼西相關(guān)高血壓通常發(fā)生在第一次靜脈給藥時，靜脈給藥2小時后血壓升高達(dá)到峰值，后血壓逐漸下降，患者多在給藥后24h內(nèi)恢復(fù)正常血壓，收縮壓和舒張壓分別平均升高16.8mmHg和7.8mmHg[24]。

1.2 監(jiān)測與治療

抗腫瘤藥物使用患者一旦開始使用這些可能導(dǎo)致高血壓的藥物，即應(yīng)定期監(jiān)測血壓，尤其在治療早期階段應(yīng)更密切地監(jiān)測血壓[25]?？刂聘哐獕旱氖滓康氖墙档桶衅鞴贀p害的風(fēng)險。除此之外，血壓的良好控制與管理是保障抗腫瘤藥物持續(xù)使用的前提條件，如果血壓過高或難以控制將迫使腫瘤治療終止。腫瘤治療相關(guān)高血壓的降壓治療與常規(guī)高血壓治療類似。對于正在接受抗腫瘤治療的患者，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARBs)、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑為首選的降壓藥物[26]。在選擇降壓藥物時，應(yīng)盡量避免藥物相互作用，例如索拉非尼通過細(xì)胞色素p450系統(tǒng)(主要為CYP3A4)代謝，對于正在使用索拉非尼的高血壓患者應(yīng)避免使用地爾硫卓、維拉帕米等非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。該類藥物抑制CYP3A4同工酶，可能使藥物血藥濃度升高，應(yīng)避免使用[1]。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的、難治性高血壓，應(yīng)及時中斷抗腫瘤藥物治療。

2 腫瘤治療相關(guān)冠狀動脈疾病

放射治療、化療及靶向治療，均與加速發(fā)展冠狀動脈疾病和/或急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)相關(guān)?？鼓[瘤治療引起心肌缺血機(jī)制是多種多樣的，包括血管痙攣、內(nèi)皮損傷、急性動脈血栓形成，以及長期脂質(zhì)代謝異常和隨之而來的動脈粥樣硬化加速發(fā)展。此外，既往縱隔放療亦可加速藥物相關(guān)性冠狀動脈損傷[1]。

2.1 常見引起冠狀動脈疾病的腫瘤治療方式

2.1.1 化療 常見的可能引起冠狀動脈疾病的化療藥物有：氟尿嘧啶、卡培他濱、來那度胺、紫杉醇等。近期一項研究納入527名接受氟尿嘧啶或卡培他濱化療的腫瘤患者，19.9%的患者在治療后出現(xiàn)心電圖缺血性改變，1.1%的患者發(fā)生心肌梗死[27]。有研究表明氟尿嘧啶的不同給藥方式所致胸痛特點不同。氟尿嘧啶通過靜脈注射給藥時，胸痛通常發(fā)生在推注過程中或給藥完成后數(shù)分鐘內(nèi)，為典型的心絞痛癥狀，心電圖伴有ST段抬高。而靜脈緩慢滴注氟尿嘧啶，胸痛通常在第1～2化療周期輸注完成后的24～72h出現(xiàn)，心絞痛癥狀不典型，胸痛間斷出現(xiàn)，可忍受，心電圖檢查多無特殊改變[28]。鉑類藥物也會造成血管內(nèi)皮損傷[29]。在接受紫杉醇治療的患者中，約有3%的患者發(fā)生心肌缺血、心肌梗塞[30]。

2.1.2 放療 輔助性放射治療在早期乳腺癌、霍奇金病和其他胸部惡性腫瘤的治療中能夠使患者生存率顯著改善。但同時，放射治療亦可引起冠狀動脈疾病。放療相關(guān)冠狀動脈粥樣硬化通常發(fā)生在放療后的10～15年[31]。其可能機(jī)制為，血管受到輻射后，毛細(xì)血管壁通透性增加，同時激活血管炎癥級聯(lián)反應(yīng)，隨之導(dǎo)致內(nèi)膜增生，膠原沉積和纖維化。上述變化可導(dǎo)致冠狀動脈狹窄及動脈粥樣硬化斑塊形成。

縱膈放療的晚期心血管并發(fā)癥是霍奇金病幸存者繼腫瘤復(fù)發(fā)的第2常見死亡的原因，占治愈患者死亡原因的25%，心肌梗死是該亞組最常見的死因[32]。并且，仍有研究發(fā)現(xiàn)接受胸部放射治療的長期存活者其心血管疾病發(fā)病率顯著增加，需要進(jìn)行冠狀動脈搭橋手術(shù)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的概率增加，分別為未接受放療患者的3.2倍和1.6倍[32]。乳腺癌及肺癌患者在接受放療期間，心臟不可避免暴露于電離輻射，這也增加了患者缺血性心臟病的發(fā)生率，增加的風(fēng)險與心臟所接受輻射的平均劑量成正比[33-34]。接受左側(cè)乳腺放療的患者，與接受右側(cè)乳腺放療的患者相比，發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險增高1.2倍[35-36]。

2.1.3 分子靶向血管生成抑制劑 接受血管生成抑制劑治療的腫瘤患者，可能出現(xiàn)心絞痛[25]，且其心肌缺血及心肌梗塞的風(fēng)險也明顯增高。在一項納入903名晚期腎細(xì)胞癌患者的臨床研究中，接受索拉非尼治療的患者中有2.9%發(fā)生心肌缺血或梗死，而接受安慰劑治療的患者中的發(fā)生率為0.4%[37]。薈萃分析提示貝伐珠單抗治療使腫瘤患者發(fā)生心肌缺血的風(fēng)險增高。與對照組相比，治療組患者其發(fā)生嚴(yán)重心肌缺血的風(fēng)險增高2.14倍[38]。

2.2 監(jiān)測與治療

既往存在冠狀動脈疾病是化療引起ACS的獨立危險因素。在治療前，應(yīng)了解患者既往是否有冠狀動脈疾病史，及相關(guān)危險因素，對于高?；颊咴谥委熯^程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測心肌標(biāo)志物及心電圖變化[39]。與非腫瘤患者相比，腫瘤患者發(fā)生急性冠脈綜合征時臨床表現(xiàn)常不典型，約30%的腫瘤ACS患者出現(xiàn)胸痛，44%出現(xiàn)呼吸困難，23%出現(xiàn)低血壓[39]。腫瘤患者的最常見心肌梗死類型為非ST段抬高型心肌梗死，約占67%[40]。對于所有懷疑ACS的患者均應(yīng)根據(jù)ACS指南進(jìn)行診斷和治療，包括：使用他汀類藥物和β受體阻滯劑、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療以及抗血小板和抗凝藥物治療，并暫時停止抗腫瘤治療[41]。需要注意的是，經(jīng)皮冠狀動脈介入、抗血小板和抗凝藥物治療都會顯著增加癌癥患者的出血風(fēng)險，因此對于該類藥物及治療方式的使用應(yīng)根據(jù)病情綜合評估。

3 腫瘤治療相關(guān)血栓栓塞性疾病

惡性腫瘤患者的血栓形成和出血的風(fēng)險均較正常人顯著增加[42-43]。約20%的腫瘤患者會發(fā)生血栓栓塞事件[44]。腫瘤患者血栓形成風(fēng)險增加的可能機(jī)制主要是由于組織因子、粘蛋白和半胱氨酸蛋白酶等血栓形成前因子釋放到血液中激活凝血級聯(lián)反應(yīng)[45-46]。血栓栓塞的風(fēng)險在某些腫瘤中發(fā)生率更高(如：多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、結(jié)直腸癌等)。接受抗腫瘤治療可使其血栓風(fēng)險進(jìn)一步增加[47]。

3.1 常見增加血栓栓塞風(fēng)險的腫瘤治療方式

3.1.1 分子靶向血管生成抑制劑 研究表明，接受血管生成抑制劑治療的腫瘤患者動脈血栓栓塞事件(arterial thrombosis event，ATE)發(fā)生率顯著增加[42]。血管生成抑制劑可改變血管止血平衡，干擾內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力，并引起血管內(nèi)皮層的缺陷，導(dǎo)致血栓和出血。貝伐珠單抗被證實可顯著增加腫瘤患者的動脈血栓栓塞事件的風(fēng)險。與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的ATE風(fēng)險增加了兩倍[48]。年齡65歲以上和既往ATE病史是再次發(fā)生ATE的獨立危險因素。對于年齡大于65歲、有ATE病史的患者，貝伐珠單抗治療相關(guān)的ATE 風(fēng)險從2%增加到18%。舒尼替尼和索拉非尼也被證實與動脈血栓栓塞事件相關(guān)。在納入10 255名接受索拉非尼或舒尼替尼治療患者的薈萃分析中，索拉非尼和舒尼替尼的ATE發(fā)生率分別為1.7%和1.4%[49]。

貝伐珠單抗是否增加靜脈血栓栓塞事件(venous thrombosis event，VTE)的風(fēng)險尚無定論。不同研究顯示出不同的結(jié)果。Hurwitz等[50]的薈萃分析提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，VTE風(fēng)險未增加。而另外兩項薈萃分析顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗與單純化療相比，VTE風(fēng)險增加，相對危險度分別為1.33和1.14[51-52]。酪氨酸激酶抑制劑與VTE之間的關(guān)系也尚不確定。在納入7 441名實體瘤患者的薈萃分析中，未發(fā)現(xiàn)接受舒尼替尼、索拉非尼、帕佐帕尼、凡德他尼及阿西替尼治療的腫瘤患者的靜脈血栓事件增加[53]。近期有學(xué)者通過薈萃分析，對比雙盲研究與開放式非盲研究中血管生成抑制劑的VTE的比值比(odds ratio，OR)，發(fā)現(xiàn)納入非盲研究的OR為1.53，而在雙盲研究中OR值為0.99[54]。

3.1.2 沙利度胺和來那度胺 沙利度胺及其前體藥物來那度胺會增加血栓栓塞的風(fēng)險[55]。使用來那度胺發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險在不同文獻(xiàn)報道中為3%～75%，而沙利度胺的風(fēng)險為1%～58%[56]。沙利度胺可引起凝血因子VIII、凝血因子IX、血管性血友病因子、纖維蛋白原升高和可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白降低，這是其引起血栓栓塞風(fēng)險增加的可能原因[56-57]。而來那度胺與地塞米松聯(lián)合使用時，血栓風(fēng)險則會進(jìn)一步增加[58]。

3.2 預(yù)防與治療

腫瘤患者血栓的發(fā)現(xiàn)主要基于患者的臨床癥狀。對患者進(jìn)行常規(guī)動靜脈血栓篩查并未顯示出獲益?；颊哌M(jìn)行腫瘤影像學(xué)檢查時(如胸部CT)，可能偶然發(fā)現(xiàn)肺栓塞或靜脈血栓。但如何處理無臨床癥狀的靜脈血栓尚無定論[1]。由于腫瘤患者的血栓栓塞風(fēng)險和出血風(fēng)險同時存在，抗血小板藥物或抗凝劑是否應(yīng)用對于臨床醫(yī)師來說是一個兩難的選擇，需充分評估患者的血栓栓塞風(fēng)險和出血風(fēng)險后再行決定治療方案。使用阿司匹林、華法林(國際標(biāo)準(zhǔn)化比率為2.0～3.0)或治療劑量的低分子肝素可以減少靜脈血栓栓塞的風(fēng)險[59-60]。腫瘤患者使用新型口服抗凝藥的臨床研究數(shù)據(jù)有限。近期發(fā)表的幾項研究顯示，依度沙班在治療腫瘤患者靜脈血栓的效果不劣于低分子肝素[61]。在門診高危血栓風(fēng)險的腫瘤患者中預(yù)防性使用利伐沙班未能顯著降低靜脈血栓事件的發(fā)生率[62]。高危血栓風(fēng)險的腫瘤患者預(yù)防性使用抗凝藥物能否帶來獲益目前尚無定論。

4 總 結(jié)

腫瘤治療相關(guān)血管并發(fā)癥，主要包括最常見的高血壓，冠狀動脈疾病及血栓栓塞疾病3大類。腫瘤本身也是血栓栓塞的危險因素，某些腫瘤也可引起高血壓。對于腫瘤患者而言，接受放療、化療、靶向治療均可能使血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加。血管并發(fā)癥影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后。針對腫瘤患者，如何合理有效地評估抗腫瘤治療相關(guān)血管并發(fā)癥風(fēng)險尚無相關(guān)共識、指南，仍有待進(jìn)一步探索研究。對于已經(jīng)發(fā)生的血管并發(fā)癥，治療原則遵循并發(fā)癥相關(guān)指南，同時應(yīng)結(jié)合患者情況，制定個體化治療方案。

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