楊慧 綜述，陸穎，黃海欣 審校

545005廣西 柳州，廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 腫瘤科

根據(jù)國家癌癥中心的最新數(shù)據(jù)顯示，2015年我國惡性腫瘤新發(fā)病例約為392.9萬人，死亡約233.8萬人[1]，惡性腫瘤發(fā)病率呈持續(xù)上升態(tài)勢。惡性腫瘤多選擇以手術(shù)、放化療、靶向、免疫為主的綜合治療模式，腫瘤的局控率及生存率得到改善，腫瘤治療過程中毒副反應(yīng)的全程管理越來越被人們所重視，其中脫發(fā)是腫瘤患者治療后最為常見的不良反應(yīng)，對患者造成一定的心理困擾，在女性患者中的影響更為明顯和突出。

化療藥物、針對頭頸部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的放射治療、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、內(nèi)分泌治療等都可能導(dǎo)致脫發(fā)。其中化療是導(dǎo)致脫發(fā)率最高的治療方式[2-4]。既往研究中約77%的腫瘤患者將脫發(fā)視為痛苦的癥狀，恐懼不安，甚至失去治療信心[5-8]。因此，減少腫瘤患者化療藥物所致脫發(fā)(chemotheragy induced alopetia,CIA)的發(fā)生率及減輕脫發(fā)程度成為腫瘤規(guī)范治療中亟需解決的問題，但國內(nèi)外的腫瘤治療指南及規(guī)范對CIA的預(yù)防及治療尚無明確共識。有鑒于此，本文將就腫瘤患者CIA的發(fā)生機制及影響因素、物理及藥物干預(yù)、基因研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤患者CIA的發(fā)生機制

1.1 腫瘤患者CIA的直接機制

腫瘤患者CIA的發(fā)生機制尚未能明確闡述，有研究認(rèn)為化療藥物對毛囊的直接作用可以導(dǎo)致脫發(fā)。毛囊是皮膚內(nèi)的附屬器，毛發(fā)的生長經(jīng)歷生長期、休息期和退化期，周而復(fù)始，終身循環(huán)和再生。通常高達(dá)90%的頭皮毛發(fā)處于生長期，CIA主要作用于生長期毛囊，生長期毛囊的主要特征是上皮室發(fā)生增生，鱗莖基質(zhì)細(xì)胞為了形成毛干顯示出最大的增殖活性。而化療藥物可能引起鱗莖基質(zhì)細(xì)胞有絲分裂活動突然停止，導(dǎo)致已角化發(fā)干的近端部分減弱、變窄，從而發(fā)管破裂，引起脫發(fā)，此時脫發(fā)迅速且量大(80%～90%)，并且常發(fā)生在化療后的幾天到幾周內(nèi)[9]。另外，也有研究假設(shè)CIA是藥物對高度增殖的基質(zhì)角質(zhì)形成細(xì)胞以及濾泡色素系統(tǒng)直接產(chǎn)生毒性的結(jié)果，研究認(rèn)為生長期的毛基質(zhì)和真皮乳頭有絲分裂率較高，此時期的毛基質(zhì)和真皮乳頭對化療藥物非常敏感，一些化療藥物可能導(dǎo)致毛球體積減小，毛囊快速凋亡，從而導(dǎo)致脫發(fā)。但如果毛囊處于晚期生長期(以較低的有絲分裂率為特征)，則化療可能加速其向正常生長期的過渡，此時對脫發(fā)的影響較小。此外，有研究認(rèn)為，多個信號分子參與毛發(fā)周期的調(diào)控，包括聲波刺猬蛋白(sonic hedgehog,SHH)、缺口蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和Wnt(Wingless/Integrated)信號通路[10]。這些信號分子在脫發(fā)發(fā)病機制中的確切作用尚不清楚，一項動物研究顯示，3～7周大的小鼠皮膚中SHH基因短暫過度的表達(dá)，可以導(dǎo)致環(huán)磷酰胺化療誘發(fā)脫發(fā)后毛發(fā)的再生加速[11]。通過對這些途徑的深入研究及了解可能有助于制定更好的策略減輕脫發(fā)程度或促進(jìn)患者頭發(fā)再生。

1.2 腫瘤患者CIA的間接機制

人類頭皮的毛囊內(nèi)含有大量的雌激素和雄激素受體，隨著年齡增長，無論是女性還是男性均可能因為體內(nèi)激素水平異常改變而出現(xiàn)脫發(fā)。臨床上較多的此類研究是在乳腺癌患者中進(jìn)行的，針對男性腫瘤患者化療后激素改變導(dǎo)致脫發(fā)的研究較少。國外學(xué)者在乳腺癌患者中進(jìn)行的研究認(rèn)為，患者經(jīng)化療及內(nèi)分泌治療后體內(nèi)激素水平改變，可能會影響毛囊區(qū)域外根鞘中雄激素受體的表達(dá)，從而影響雄激素與雄激素受體結(jié)合，使得毛發(fā)生長周期改變、生長環(huán)境異常，導(dǎo)致脫發(fā)[12]。此外，用于乳腺癌治療的芳香化酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑、依西美坦)可引起的雌激素水平的降低從而導(dǎo)致脫發(fā)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(三苯氧胺)可引起雌激素效應(yīng)減少，使毛囊進(jìn)入靜止期，干擾毛發(fā)生長的正常周期，抑制毛囊的增殖，導(dǎo)致毛發(fā)生長受到抑制[13]。

2 腫瘤患者CIA的影響因素

2.1 化療藥物對脫發(fā)的影響

CIA的發(fā)生率及脫發(fā)程度取決于藥物的類型及作用機制、藥物劑量和給藥時間、給藥方式。

2.1.1 藥物類型及作用機制對脫發(fā)的影響 化療是惡性腫瘤綜合治療模式中最為常用的手段，其中紫杉類及蒽環(huán)類化療藥導(dǎo)致的脫發(fā)率高達(dá)80%左右[2-4]。CIA通常發(fā)生在第一次化療后的1～3周內(nèi)[14]，此后隨著化療周期數(shù)的增加逐漸加重，甚至可能發(fā)展為永久性脫發(fā)。

不同類型化療藥物的作用機制不一樣，作用于細(xì)胞周期的時限不一樣，導(dǎo)致脫發(fā)的發(fā)生率也有所不同?？刮⒐芩幬飳儆诩?xì)胞周期特異性藥物，干擾細(xì)胞有絲分裂，此類藥物治療后患者脫發(fā)率約80%；烷基化劑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對各時期的細(xì)胞均有殺傷作用，此類藥物治療后患者脫發(fā)率約60%；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑屬于細(xì)胞周期特異性藥物，干擾脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)的合成，此類藥物治療后患者脫發(fā)率約60%～100%；抗代謝藥屬于細(xì)胞周期特異性藥物，作用于核酸合成期，此類藥物治療后患者脫發(fā)率約10%～50%；蒽環(huán)類藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，抑制DNA和核糖核酸(ribonucleic acid，RNA)合成，此類藥物治療后患者脫發(fā)率高于紫杉類等其他藥物，脫發(fā)率約80%～100%[4]。

2.1.2 藥物劑量及給藥時間對脫發(fā)的影響 高劑量藥物化療后，可能在1～2周內(nèi)出現(xiàn)脫發(fā)，發(fā)根變薄或收縮，隨后出現(xiàn)彌漫性的脫發(fā)。低劑量化療后，發(fā)根可能只有節(jié)段性變薄或變窄，頭發(fā)折斷及脫落較少[9]。多藥聯(lián)合化療比單藥化療CIA發(fā)生率更高，多西他賽單藥治療實體瘤時脫發(fā)率達(dá)54%，紫衫類與蒽環(huán)類的雙藥方案治療乳腺癌時脫發(fā)率可達(dá)80%～100%，而環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶三藥聯(lián)合方案或氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)合方案治療乳腺癌時脫發(fā)率可高達(dá)90～100%[15]。另外，隨著化療周期數(shù)的增加，CIA發(fā)生率逐步增高，多柔比星單藥治療4周期時脫發(fā)率達(dá)50%，而多柔比星單藥治療6周期時脫發(fā)率最高可達(dá)100%[15]。此外，給藥時間長，化療藥物在毛囊中的濃度過高，也會明顯增加脫發(fā)發(fā)生概率。

2.1.3 給藥方式對脫發(fā)的影響 給藥方式不同，導(dǎo)致脫發(fā)的概率和程度也有所不同。靜脈注射化療藥通常能使更多的藥物進(jìn)入人體組織發(fā)揮抗腫瘤作用，增加化療藥物對全身的毒性反應(yīng)，導(dǎo)致更迅速和更廣泛的脫發(fā)，而口服治療往往經(jīng)過消化道的首過效應(yīng)，減少藥物的活性及毒性，可能導(dǎo)致更少的脫發(fā)。有研究觀察到，腫瘤患者口服化療藥后脫發(fā)發(fā)生率約10～50%，而靜脈化療后患者脫發(fā)發(fā)生率60～100%[16]。

2.2 綜合治療模式對脫發(fā)的影響

2.2.1 化療藥物與靶向藥物聯(lián)合治療對脫發(fā)的影響 靶向治療藥物，包括表皮生長因子受體抑制劑、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1抑制劑等，易導(dǎo)致患者發(fā)生繼發(fā)細(xì)菌感染。在繼發(fā)細(xì)菌感染后，患者也可能會出現(xiàn)脫發(fā)，發(fā)生率約15%～30%[4,16]。由于作用機制不同，化療藥物與靶向藥物聯(lián)合后通常會加重脫發(fā)。有研究顯示，人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽性的乳腺癌患者化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療，前期因毛囊細(xì)胞受到化療藥物損害而迅速出現(xiàn)脫發(fā)，此后與靶向藥物毒性反應(yīng)疊加導(dǎo)致脫發(fā)率增加，脫發(fā)程度加重，化療藥物與靶向藥物聯(lián)合治療后脫發(fā)發(fā)生率最高達(dá)100%[17]。

2.2.2 化療藥物與內(nèi)分泌聯(lián)合治療對脫發(fā)的影響 有研究對紫杉烷輔助化療序貫輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)化療期間，化療藥物攻擊生長期毛囊的毛球，導(dǎo)致生長期脫發(fā)，此后球蛋白抗原暴露破壞了球蛋白周圍的免疫區(qū)，產(chǎn)生炎性物質(zhì)，同時殘留的毛囊和潛在的末級纖維束閉塞，導(dǎo)致毛發(fā)生長循環(huán)受阻，以至于輔助使用雌激素受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑時進(jìn)一步加重脫發(fā)[12]。導(dǎo)致化療藥物與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合后，脫發(fā)發(fā)生率約2%～25%[4,16]。

2.2.3 化療藥物與免疫治療聯(lián)合對脫發(fā)的影響 免疫檢查點抑制劑，包括抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1受體，可引起毛囊抗原的炎癥反應(yīng)激活，毛囊環(huán)境中免疫耐受的不平衡，最終導(dǎo)致脫發(fā)，脫發(fā)發(fā)生率約2～27%[4,16,18]。免疫檢查點抑制劑在腫瘤患者治療中應(yīng)用時間不長，目前尚缺少針對化療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療導(dǎo)致脫發(fā)的觀察性研究數(shù)據(jù)。

2.2.4 化療藥物與放療聯(lián)合治療對脫發(fā)的影響 接受放射治療的頭頸部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤患者，采用光子放射治療或質(zhì)子放射治療引起毛囊的急性損傷，導(dǎo)致照射部位區(qū)域脫發(fā)，發(fā)生率為75%～100%[4,16]，但范圍較局限。針對頭頸部或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部放療與化療聯(lián)合可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的脫發(fā)，由于既往研究觀察內(nèi)容的局限性，缺少化療與放療聯(lián)合治療導(dǎo)致脫發(fā)的研究數(shù)據(jù)。

3 CIA的防治現(xiàn)狀及進(jìn)展

3.1 物理干預(yù)在預(yù)防CIA中的作用

3.1.1 頭皮止血帶在預(yù)防CIA中的作用 頭皮止血帶是一種特殊的止血帶，由頭帶和注氣球組成的充氣止血帶和由扁平、條形橡膠帶組成的頭皮扎條構(gòu)成，將它緊貼住頭皮區(qū)域，以阻斷表面血流，從而減少輸送到毛囊的藥量。頭皮止血帶在血漿藥物濃度達(dá)到峰值時使用，即從最后10分鐘輸液到停藥后10分鐘。有研究顯示長春新堿、環(huán)磷酰胺和阿霉素誘導(dǎo)的腫瘤患者通過止血帶預(yù)防CIA有一定療效。但是，由于施加的高壓會導(dǎo)致患者頭痛、惡心等不適，因此臨床上很少推薦使用[19]。

3.1.2 頭皮冷卻治療在預(yù)防CIA中的作用 近年來已有30多個國家，在腫瘤患者化療期間使用頭皮冷卻預(yù)防CIA。英國、法國、荷蘭和加拿大部分地區(qū)將頭皮冷卻作為CIA預(yù)防的常規(guī)干預(yù)措施，其中荷蘭實體腫瘤患者頭皮冷卻的使用率高達(dá)80%。但在美國，頭皮降溫的效果和安全性沒有得到共識，直到近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)才批準(zhǔn)頭皮冷卻治療可用于CIA預(yù)防[20]。在我國，頭皮冷卻治療也沒有做為常規(guī)手段用于CIA預(yù)防。

頭皮冷卻療法作用機制尚未完全清楚，有研究認(rèn)為[21-22]，低溫狀態(tài)下可減少頭皮血流灌注，使頭皮皮層毛囊中細(xì)胞代謝活性下降，有可能導(dǎo)致化療藥物毒性降低，從而減少CIA發(fā)生率[23-24]。19世紀(jì)70年代人們已開始采用裝有冰塊的軟袋降低頭皮溫度，1977年有研究針對乳腺癌化療患者使用軟冰袋等簡易方法進(jìn)行頭皮冷卻治療，脫發(fā)率小于50%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[25]。如今國外醫(yī)院多采用現(xiàn)代頭皮冷卻裝置實現(xiàn)頭皮低溫。最近的一項薈萃分析認(rèn)為[26]，頭皮冷卻是唯一能顯著降低CIA發(fā)生風(fēng)險的干預(yù)措施。一項研究評估使用“dignicap”現(xiàn)代頭皮冷卻裝置預(yù)防CIA的效果，對早期乳腺癌患者化療期間使用頭皮冷卻預(yù)防CIA，頭皮冷卻系統(tǒng)溫度設(shè)置在3℃，5%患者未發(fā)生脫發(fā)，30%患者出現(xiàn)1級脫發(fā)，30%患者出現(xiàn)2級脫發(fā)，而未接受頭皮冷卻干預(yù)患者均發(fā)生不同程度脫發(fā)[17]。另一項使用現(xiàn)代頭皮冷卻裝置的研究分析了“paxman”冷卻裝置在乳腺癌化療患者中的作用，發(fā)現(xiàn)化療前使用頭皮冷卻系統(tǒng)的患者中2～4級脫發(fā)的發(fā)生率為49.5%，未使用頭皮冷卻系統(tǒng)患者2～4級脫發(fā)的發(fā)生率為100%。頭皮冷卻系統(tǒng)治療的患者僅出現(xiàn)輕度頭痛、惡心、頭皮疼痛等，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[27]。國內(nèi)也有學(xué)者使用普通冰帽冷敷預(yù)防乳腺癌新輔助化療患者脫發(fā)，認(rèn)為化療期間佩戴冰帽持續(xù)頭部冷敷可以顯著降低化療后脫發(fā)率，使用安全，患者治療依從性好[28]。

然而，頭皮冷卻預(yù)防CIA在臨床推廣中也存在一些爭議，有研究認(rèn)為頭皮冷卻治療有導(dǎo)致頭皮轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，可能會影響生存[21，29]。為了進(jìn)一步了解CIA對生存的影響，有研究[30]將頭皮冷卻治療用于接受化療的早期乳腺癌患者，結(jié)果認(rèn)為頭皮冷卻治療組與非頭皮冷卻治療組的中位總生存相似(6.3年vs8年，P﹥0.05)。一些研究[24]為了驗證上述結(jié)論進(jìn)行了進(jìn)一步探索，認(rèn)為化療期間頭皮冷卻帽不會導(dǎo)致腦組織的損害，也不會增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。也有研究認(rèn)為，頭皮冷卻方法尚未在臨床上常規(guī)推廣使用，臨床經(jīng)驗不多，應(yīng)盡量避免用于血液惡性腫瘤(淋巴瘤、白血病)、冷凝集素病、冷球蛋白血癥和創(chuàng)傷后冷損傷患者及肝功能不全患者[31-33]。

3.2 藥物治療在防治CIA中的作用

人們在藥物防治CIA方面也進(jìn)行多項研究。新型脂質(zhì)體化療藥物的使用，減少脫發(fā)發(fā)生率[34]。局部使用米諾地爾、比馬前列素和骨化三醇已經(jīng)在人類受試者中進(jìn)行了初步探索[35-37]，需要完成進(jìn)一步Ⅲ期臨床研究確定其在防治CIA方面是否有可重復(fù)性及顯著的改進(jìn)。此外，苯妥英鈉、細(xì)胞因子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞凋亡抑制劑預(yù)防CIA的研究是在動物模型中完成的，需進(jìn)一步的研究證實其療效。

新型脂質(zhì)體化療藥物，采用脂質(zhì)體技術(shù)與化療藥物結(jié)合，具有使藥物靶向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，體內(nèi)分布呈現(xiàn)腫瘤靶向性，進(jìn)入正常組織的劑量減少，大大改善了現(xiàn)有抗癌化療藥物的藥代動力學(xué)特性，提高療效的同時，明顯減輕化療毒副反應(yīng)，CIA發(fā)生率明顯下降。脂質(zhì)體阿霉素廣泛用于惡性腫瘤化療，研究認(rèn)為脂質(zhì)體阿霉素與普通阿霉素相比，其療效相當(dāng)，化療反應(yīng)明顯減輕，用藥期間脫發(fā)減少，脫發(fā)程度減輕[34]。

局部使用米諾地爾是雄激素性脫發(fā)的一線治療和斑禿的二線治療，其在防治CIA方面的數(shù)據(jù)非常有限，目前僅有兩項隨機臨床試驗。一項研究評估了米諾地爾預(yù)防阿霉素化療固體腫瘤患者脫發(fā)的效果。盡管米諾地爾耐受性很好，但與安慰劑相比，它不能阻止嚴(yán)重脫發(fā)的發(fā)生[35]。另外一項研究納入接受氟魯拉西林、阿霉素和環(huán)磷酰胺輔助化療的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)局部米諾地爾不能預(yù)防脫發(fā)，但加速了脫發(fā)后毛發(fā)再生，故認(rèn)為局部使用米諾地爾可促使毛發(fā)再生[38]。

比馬前列素是一種前列腺素類似物，能促進(jìn)斑禿患者睫毛生長。一項隨機試驗對特發(fā)性或化療導(dǎo)致的睫毛脫落患者進(jìn)行研究[36]，比馬前列素眼液治療患者有37.5%的患者未發(fā)生睫毛脫落，而對照組患者有18.2%的患者未發(fā)生睫毛脫落，研究認(rèn)為外用比馬前列素可預(yù)防化療導(dǎo)致的睫毛脫落。

骨化三醇(1，25-二羥維生素D3)對角質(zhì)形成細(xì)胞有影響，通過在G0/G1間期細(xì)胞周期停滯抑制DNA合成，引起細(xì)胞分化，抑制增殖細(xì)胞核抗原ki67表達(dá)，抑制細(xì)胞生長。研究表明[37]，局部骨化三醇預(yù)處理對細(xì)胞因子誘導(dǎo)的CIA有保護(hù)作用，骨化三醇能預(yù)防CIA，但不會影響化療療效。然而，在另一接受蒽環(huán)素和環(huán)磷酰胺化療的乳腺癌患者中，局部骨化三醇對預(yù)防CIA無效[39]。

苯妥英鈉是一種常用的抗驚厥藥物，會誘發(fā)不必要的毛發(fā)生長。有研究[40]觀察苯妥英鈉對環(huán)磷酰胺治療大鼠脫發(fā)的影響；在給予苯妥英鈉治療的大鼠組中，觀察到生長期縮短，生長期不同階段毛囊數(shù)量增加。研究表明，口服苯妥英鈉有助于預(yù)防化療誘導(dǎo)的大鼠脫發(fā)，但仍需要進(jìn)一步研究支持苯妥英改善脫發(fā)的機制，并評估其在預(yù)防CIA臨床治療中的潛力。

白細(xì)胞介素1(IL-1)在調(diào)節(jié)炎癥和免疫對感染的反應(yīng)中起到作用，而與核糖體相關(guān)的天然膜泡(natural membrane vesicles associated with ribosomes，imuvert)是一種具有從粘質(zhì)桿菌衍生的免疫刺激特性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，已被報道用于保護(hù)新生大鼠免受細(xì)胞周期特異性藥物(即阿拉比胞嘧啶)誘導(dǎo)的CIA的影響。imuvert和IL-1都能誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子或生長因子的釋放，提示imuvert是通過IL-1發(fā)揮作用[41]。這些藥物在新生大鼠實驗?zāi)Ｐ椭杏蓄A(yù)防CIA的應(yīng)用前景，但還未在臨床上進(jìn)行CIA預(yù)防試驗。

細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(cyclin-dependent kinase 2，CDK2)抑制劑在細(xì)胞周期從DNA合成前期(G1)向DNA合成后期(G2)的過渡過程中起關(guān)鍵作用，可阻斷從G1晚期向DNA合成期(S期)的進(jìn)展，降低頭皮毛囊細(xì)胞對化療藥物的敏感性，減少依托泊苷、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、順鉑和阿霉素誘導(dǎo)的毛囊細(xì)胞凋亡。在新生大鼠中，局部應(yīng)用CDK2抑制劑可減少應(yīng)用部位依托泊苷介導(dǎo)的脫發(fā)率達(dá)50%，在阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合誘導(dǎo)的CIA中減少脫發(fā)率達(dá)33%，但此類藥物還需要在人體中進(jìn)行臨床試驗進(jìn)一步驗證[19]。

細(xì)胞凋亡抑制劑(caspase-3)是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵介質(zhì)，許多化療藥物可以刺激caspase-3活化途徑。研究表明局部注射M50054(caspase-3抑制劑)可降低依托泊苷誘導(dǎo)的新生大鼠模型CIA[42]。進(jìn)一步的實驗還沒能闡明該方法是否可以預(yù)防人類化療后的CIA。

3.3 基因治療在預(yù)防腫瘤患者CIA中的作用

多靶鐵螯合劑M30[5-(N-甲基-N-丙二醇胺基甲基)-8-羥基喹啉]是一種新型的抗氧化劑，在一系列疾病中對氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用。既往研究認(rèn)為多靶鐵螯合劑M30有預(yù)防和治療阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的作用。有研究發(fā)現(xiàn)多靶鐵螯合劑M30[43]可防治腫瘤患者CIA，通過動物模型分析全基因組微陣列，觀察到與正常皮膚相比，環(huán)磷酰胺治療后的皮膚7722個基因發(fā)生了顯著的轉(zhuǎn)錄變化，其中有3422個基因上調(diào)，4300個基因下調(diào)。研究進(jìn)一步觀察到多靶鐵螯合劑M30恢復(fù)了抗環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)錄上調(diào)和下調(diào)的基因。研究結(jié)果表明，多靶鐵螯合劑M30對C57BL/6小鼠環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的脫發(fā)具有預(yù)防作用，經(jīng)多靶鐵螯合劑M30處理的小鼠脫毛后毛發(fā)能正常生長。

這些結(jié)果為支持流行病學(xué)數(shù)據(jù)提供了新的信息，表明多靶鐵螯合劑M30或許是防治環(huán)磷酰胺引起脫發(fā)的一種有前景的治療策略，并且腫瘤壞死因子受體超家族成員19(tumor necrosis factor receptor superfamily member19，TNFRSF19)、切除修復(fù)交叉互補基因2(excision repair cross-complementing 2，ERCC2)、層粘連蛋白5(laminin5，LAM5)、組織蛋白酶L(cathepsin L，CTSL)和鐘基因1(period1，PER1)有可能參與了環(huán)磷酰胺引起脫發(fā)的病理學(xué)，這些基因在環(huán)磷酰胺引起的脫發(fā)中具有獨特的預(yù)防作用。然而，需要進(jìn)一步的研究驗證多靶鐵螯合劑M30對CIA防治的作用及多靶鐵螯合劑M30補充劑使用的安全性問題。CIA防治的方法見表1。

表1 CIA防治方法匯總

Table 1. Summary of Prevention and Control Methods of CIA

Therapeutic methodEffectReferenceScalp tourniquetScalp tourniquet can prevent CIA. However, patients may have headaches and nausea.Dunnill CJ,et al. 2018 [19]Scalp coolingThe treatment of scalp cooling during chemotherapy can reduce the rate of hair loss by 50%, with only mild adverse reactions.Nangia J,et al. 2017 [27] Scalp coolingPatients with early breast cancer receiving chemotherapy, the median overall survival was similar between the scalp cooling group and the non scalp cooling group.Lemieux J, et al. 2015 [30]Pegylated liposomal doxorubicinCompared with the common adriamycin, the efficacy of liposome adriamycin is similar, the side effects of chemotherapy are obviously reduced, the hair loss is reduced and the degree of hair loss is reduced.Ruoyang Li, et al. 2019 [34]Local use of minoxidilLocal use of minoxidil can accelerate hair regeneration in breast cancer patients undergoing adjuvant chemotherapy.Duvic M, et al. 1996 [38]Local use of bimato-prostTopical bimatoprost can prevent the loss of eyelashes caused by chemotherapy.Glaser DA, et al. 2015 [36]Local use of calcitriolCalcitriol can prevent CIA without affecting the effect of chemotherapy.Jimenez JJ, et al. 1995 [37]Local use of calcitriolLocal calcitriol has no effect on the prevention of CIA.Hidalgo M, et al. 1999 [39]Oral phenytoinOral administration of phenytoin can reduce the rate of hair loss induced by cyclophospha-mide chemotherapy in rats.Onaolapo AY, et al. 2018 [40]IL-1IL-1 can prevent chemotherapy-induced hair loss in rats.Hussein AM. 1993 [41] CDK2CDK2 can prevent chemotherapy-induced hair loss in rats.Dunnill CJ,et al. 2018 [19]Caspase-3Caspase-3 can decrease the CIA of neonatal rat model induced by etoposide.Tsuda T, et al. 2001 [42] Antioxidant multi-tar-get iron chelator M30 A novel antioxidant multi-target iron chelator M30 can reduce the rate of hair loss induced by cyclophosphamide chemotherapy in rats.Lim YC, et al. 2019 [43]

CIA: Chemotherapy-induced alopecia.

4 總結(jié)及展望

CIA是癌癥治療中最為常見的副作用之一，大多數(shù)腫瘤患者化療期間都會脫發(fā)。CIA給腫瘤患者帶來極大的困擾，有效防治CIA可進(jìn)一步提高患者治療依從性。脫發(fā)過程受多種因素影響，因此CIA的發(fā)生機制目前尚未能明確闡明，但是，通過對改變化療藥物選擇或改變給藥方式、給藥時間、探索最佳適宜人群等影響因素干預(yù)，可能進(jìn)一步減輕化療藥物對脫發(fā)的影響。近期，物理干預(yù)在CIA防治中取得一定療效，頭皮冷卻治療被認(rèn)為是安全有效的CIA防治手段，但仍然缺乏相關(guān)指南及規(guī)范指導(dǎo)臨床治療。而藥物干預(yù)CIA也處于研究階段，需要進(jìn)一步深入研究確定藥物的療效及安全性。此外，在腫瘤精準(zhǔn)治療時代，針對CIA的基因治療取得初步進(jìn)展，尋找更有效的防治腫瘤患者CIA的相關(guān)基因?qū)⒊蔀榻窈笱芯刻剿鞯姆较颉?/p>

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