陳邊防

酒泉市人民醫(yī)院，甘肅 酒泉735000

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）是特發(fā)于嬰兒期的癲癇性腦?。?］，特定的發(fā)病年齡為其特征之一。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床采用抗癲癇藥丙戊酸、腎上腺皮質(zhì)激素、硝西泮或氯硝西泮等治療IS。但仍有近1/3的患兒出現(xiàn)臨床難以控制的抽搐。促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）是治療本病的重要藥物，其在短期內(nèi)控制痙攣發(fā)作并有效緩解腦電圖高峰失律［2］。以上各種藥物都僅對(duì)部分患兒有效，各類藥物的用法用量及用藥監(jiān)護(hù)在臨床尚無(wú)統(tǒng)一方案。本病例圍繞1例治療困難的嬰兒痙攣癥患兒，探討嬰兒痙攣癥治療用藥的選擇、用法用量以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病例資料

患兒，女，7月齡，于入院40天前在家中無(wú)誘因突然出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)、點(diǎn)頭、雙手握拳，四肢屈曲呈環(huán)抱樣，成串性抽搐，持續(xù)約6～7秒，自行緩解。每5～6天發(fā)作1次，無(wú)其他臨床伴隨癥狀，未予治療。1月前癥狀加重，抽搐頻繁，每日1次，性狀同前，每次持續(xù)約5～6秒，近半月抽搐更加頻繁，每天發(fā)作5～6次，表現(xiàn)同前。家長(zhǎng)于2019年2月到我院就診，查電解質(zhì)、血?dú)?、頭顱核磁等，均正常，診斷“嬰兒痙攣癥”，于3月10日給予“托吡酯6.25mg，口服，qd”，仍有抽搐，復(fù)診，診斷“嬰兒痙攣癥”收住院。

入院初，考慮已獲得的臨床效果以及患兒的年齡因素，給予托吡酯初始治療12天，抽搐表現(xiàn)無(wú)明顯減輕，藥物劑量增加至2.2mg/kg·d，患兒抽搐情況仍無(wú)好轉(zhuǎn)，于是聯(lián)合抗癲癇藥物丙戊酸鈉（VPA）。起始劑量14mg/kg·d，應(yīng)用11天，抽搐癥狀仍無(wú)明顯改善，遂將丙戊酸鈉加至20mg/kg·d托吡酯加至2.7mg/kg·d，患兒抽搐癥狀仍無(wú)改善。經(jīng)會(huì)診，于入院第23天，加用ACTH（1U/kg）治療6天后，抽搐癥狀完全控制，繼續(xù)使用至18天，患兒動(dòng)態(tài)腦電圖顯示正常，ACTH療程結(jié)束好轉(zhuǎn)出院。

2 分析討論

2.1 治療IS藥物種類的選擇 嬰兒痙攣癥是一種復(fù)雜型癲癇綜合征，缺乏療效確定的藥物，抗癲癇藥物的選擇為經(jīng)驗(yàn)性嘗試。美國(guó)于2010年制定《嬰兒痙攣癥治療指南》［3］，論述促腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)于大部分IS患兒有效，氨已烯酸或許有效，但該藥對(duì)于復(fù)雜型結(jié)節(jié)性硬化的嬰兒痙攣癥患兒效果并不確定；同時(shí)臨床也缺乏足夠的證據(jù)確定苯二氮卓類、苯巴比妥、丙戊酸鈉等對(duì)嬰兒痙攣癥的療效。我國(guó)《新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識(shí)》［4］推薦ACTH為IS患兒治療的首選單藥，一線治療單藥為ACTH、托吡酯、潑尼松、氨己烯酸、VPA。然而ACTH、VGB在國(guó)內(nèi)藥源尋找困難，且患兒年齡為7月齡，遂給予托吡酯作為患兒初始抗癲癇治療。托吡酯使用12天，加量至2.2mg/kg·d，患兒抽搐癥狀無(wú)任何好轉(zhuǎn)，遂加用治療IS國(guó)內(nèi)專家共識(shí)中推薦的丙戊酸鈉。藥物的聯(lián)合使用方面，VPA的抗癲癇機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)GABA的合成或其代謝來(lái)增強(qiáng)GABA的抑制作用，而托吡酯的作用機(jī)制可能涉及阻斷Na離子通道、增加GABA對(duì)其受體的激活頻率及降低AMPA受體活性三個(gè)方面。從作用機(jī)制推導(dǎo)，二者聯(lián)合用藥有協(xié)同作用。該患兒VPA起始劑量14mg/kg·d，聯(lián)合用藥11天，丙戊酸鈉加至20mg/kg·d，托吡酯加至2.7mg/kg·d，患兒抽搐依然沒(méi)有好轉(zhuǎn)。于入院第23天，聯(lián)合ACTH治療。在2004年美國(guó)IS共識(shí)［5］、2012年AAN+CNS的IS藥物治療指南［6］及我國(guó)《新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識(shí)》中，均推薦ACTH為治療IS的首選治療藥物?；純阂?U/kg劑量使用6天，抽搐癥狀完全控制，使用18天，動(dòng)態(tài)腦電圖顯示正常。于ACTH療程結(jié)束后好轉(zhuǎn)出院。

2.2 抗癲癇藥物的劑量選擇 患兒在治療前期，經(jīng)驗(yàn)性使用托吡酯與VPA聯(lián)合抗癲癇治療，用法用量、給藥方法執(zhí)行正確，但無(wú)明顯療效。關(guān)于ACTH的使用劑量，國(guó)際上不同國(guó)家不同時(shí)期的指南均有推薦。2004年美國(guó)嬰兒痙攣癥共識(shí)［5］依據(jù)臨床表現(xiàn)（抽搐癥狀緩解、發(fā)作間期腦電圖背景活動(dòng)高度失律特征表現(xiàn)消失），進(jìn)行ACTH在劑量上的選擇。該藥對(duì)抽搐癥狀的控制不是逐漸發(fā)生，而是呈現(xiàn)“全或無(wú)”的特點(diǎn)，推薦促腎上腺皮質(zhì)激素使用即要達(dá)到最大有效劑量，并維持最大劑量持續(xù)治療2周，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)2010年美國(guó)IS共識(shí)［3］中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，促腎上腺皮質(zhì)激素20～60U/kg·d應(yīng)用2周，有58%～76%的病例抽搐發(fā)作停止，58%～89%的患兒腦電圖高度失律表現(xiàn)消失。而之后越來(lái)越多的報(bào)道論證小劑量使用ACTH與大劑量相比有著相似的療效，2012年AAN+CNS的IS藥物治療指南推薦小劑量，短療程［6］。ACTH的小劑量范圍各地不一，日本3～14IU/d，美國(guó)80IU/d，芬蘭18～36IU/d［5］。國(guó)內(nèi)的ACTH開始為1U/kg·d，如驚厥控制繼續(xù)使用2周；若2周后療效不明顯，改為2U/kg·d，再用2周，總療程不超過(guò)4周［4］。該患兒按照國(guó)內(nèi)方案，起始使用ACTH 9U靜滴qd（1U/kg），加至5%葡萄糖250mL中持續(xù)靜脈滴注大于6小時(shí)。使用6天，抽搐癥狀完全控制，使用18天，患兒動(dòng)態(tài)腦電圖顯示正常，證明ACTH小劑量及使用療程對(duì)患兒有良好的治療效果。

2.3 抗癲癇藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)ACTH作為腎上腺皮質(zhì)激素的促激素，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生與糖皮質(zhì)激素類似的不良反應(yīng)，監(jiān)護(hù)需貫穿于整個(gè)用藥過(guò)程中。對(duì)于ACTH治療IS的不良反應(yīng)，Partikian等［7］曾對(duì)130例患兒進(jìn)行回顧性觀察，報(bào)道其主要的不良反為短期內(nèi)體重明顯增加及血壓明顯增高，絕大部分病例可耐受，并且副作用會(huì)隨著藥物撤除而消失。因此，在臨床用藥監(jiān)護(hù)時(shí)除每日嚴(yán)格記錄患兒痙攣的發(fā)作次數(shù)、發(fā)作頻率、發(fā)作形式以觀察ACTH治療效果，需注意在用藥前、中、后進(jìn)行血壓、血糖監(jiān)測(cè)及行心電圖檢查。該患兒用藥期間有一過(guò)性血壓偏高，用藥結(jié)束后血壓持續(xù)穩(wěn)定，未用降壓藥物干預(yù)治療。另外，感染也是ACTH使用過(guò)程中常見(jiàn)不良反應(yīng)，需注意預(yù)防。ACTH長(zhǎng)期使用可能致水鈉潴留與失鉀，需定期監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)，并囑家長(zhǎng)喂養(yǎng)時(shí)補(bǔ)充富含鉀的水果如橙汁、香蕉等。

3 總結(jié)

嬰兒痙攣癥為一種復(fù)雜型癲癇綜合征，缺乏療效明確的藥物，藥物的選擇大都為經(jīng)驗(yàn)性嘗試。托吡酯與VPA常是首選的藥物。此外，維生素B6依賴癥也可誘發(fā)嬰兒痙攣癥，予大劑量維生素B6靜滴則癥狀緩解，可資鑒別。根據(jù)該患兒治療反應(yīng)，ACTH以1U/kg小劑量即取得良好效果，結(jié)合指南規(guī)范，推薦應(yīng)用小劑量ACTH作為IS的治療方案。ACTH在臨床使用過(guò)程中牽涉多個(gè)藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)點(diǎn)，臨床藥師可在其中發(fā)揮作用，確保臨床安全用藥。