于彥超，金鎮(zhèn)

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾森氏?。╓ilson’s disease）是銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病。銅在多個器官中積累誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、基因表達(dá)，抑制蛋白質(zhì)表達(dá)和線粒體功能。HLD與肝、腎、肌肉骨骼和神經(jīng)精神障礙有關(guān)。未經(jīng)系統(tǒng)治療的患病女性自然妊娠的可能性低，無法達(dá)到自然生育的患者可借助輔助生殖技術(shù)。本文報道中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（我院）診治的1例HLD合并妊娠，圍手術(shù)期出現(xiàn)急性肝衰竭和溶血表現(xiàn)的診治過程，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例報告

患者 女，30歲，因孕32周，陰道少量出血伴不規(guī)律下腹緊縮感10 h，于2019年5月31日就診于我院急診，患者平素月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)期7 d，周期30～40 d，末次月經(jīng)2018年10月19日。孕1產(chǎn)0，孕期血糖、血壓正常，孕期未行胎兒染色體相關(guān)檢查?；颊咴?8周發(fā)熱腹脹，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）80 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）90 U/L，總膽紅素（BilT）187.5μmol/L，總膽汁酸（TBA）50.85μmol/L，輔以丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑（思美泰，1 000 mg/次，2次/d）靜脈輸液保肝、補鋅、輸注白蛋白等治療2周后癥狀好轉(zhuǎn)?；颊?007年于合肥市診斷為HLD。2007年因肝硬化、脾腫大和門脈高壓進(jìn)行部分脾切除術(shù)?；颊唛L期規(guī)律口服青霉胺、肝豆靈驅(qū)銅治療，孕期自行停藥，孕28周規(guī)律口服青霉胺0.25 g/次，2次/d，規(guī)律口服2周。追問家族史，患者無兄弟姐妹，否認(rèn)三代以內(nèi)有相似疾病發(fā)生。

患者生命體征平穩(wěn)，無發(fā)熱。腹部檢查無壓痛，腹部膨隆，浮腫陽性（++），四肢偶有不自主震顫，頭部抖動，周身皮膚及鞏膜黃染，角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）陽性（+）。B型超聲（B超）示：臀位，余未見異常。患者血生化檢查：乙肝五項檢查顯示乙肝表面抗體陽性，余陰性。AST 84 U/L，ALT 85 U/L，BilT 228.3μmol/L，TBA 80.4μmol/L，堿性磷酸酶（ALP）184 U/L，凝血酶原時間24.7 s，C反應(yīng)蛋白103.4 pg/mL，銅藍(lán)蛋白0.101 g/L（參考范圍0.27～0.47 g/L），全血銅9.31 μmol/L（參考范圍7.12～21.29μmol/L），24 h尿銅2 972.97μg（參考范圍為每24 h 10～60μg）。予以降黃保肝、抗炎、硫酸鎂、促胎肺成熟治療?；颊咭蛲挝话橐?guī)律下腹緊縮感于孕32+2周全麻下行剖宮產(chǎn)娩出一女活嬰，1分鐘Apgar評分5分，5分鐘 Apgar評分9分。術(shù)中可見各層創(chuàng)面易出血，羊水Ⅲ度渾濁，淡黃色腹水500 mL，胎盤胎膜黃染。術(shù)后病理胎盤胎膜未見明顯異常，新生兒外周血染色體檢查正常。術(shù)后予以患者青霉胺0.25 g/次，2次/d口服。輸注血漿、冷沉淀糾正凝血功能異常，該患者血小板最低88×109/L，血栓彈力圖提示凝血功能及血小板聚集功能正常，無嚴(yán)重出血傾向，無明顯血液灌流禁忌證，遂予以血液灌流降低膽紅素。血紅蛋白持續(xù)性下降達(dá)56 g/L，上下腹部和盆腔計算機體層攝影（CT）示肝硬化、腹水、門靜脈高壓伴側(cè)枝循環(huán)形成，且腹水進(jìn)行性增多，無明確積血、出血征象。予患者血液灌流、保肝、抗炎等對癥治療。術(shù)后切口愈合良好順利出院。隨訪半年病情穩(wěn)定，青霉胺逐漸加量，維持劑量0.25 g/次，4次/d。

2 討論

2.1 HLD的發(fā)病機制及臨床特點 HLD的致病基因位于染色體13q14.3的ATP7B，致病基因攜帶者約為1/150～1/90[1]，世界范圍的發(fā)病率為1/100 000～1/30 000[2]。人類基因突變數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）顯示與HLD有關(guān)的ATP7B基因突變有894種[3]，其中在發(fā)病機制中起作用的大多數(shù)是錯義突變[4]。該基因在血清銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，CER）的合成和銅排泄過程中起關(guān)鍵作用[5]。

銅是一種必需的微量元素。正常飲食含銅1～2 mg/d[6]。正常成年人的銅含量為50～500 mg，其中5%～10%存在于血液中。CER是血液中銅的主要載體。在血循環(huán)中，約95%的銅與CER結(jié)合，少量銅與白蛋白和組氨酸結(jié)合[7]。肝臟是銅的主要貯存器官。大約85%～95%的銅通過膽道排出[6]。HLD患者CER合成減少和膽道排銅障礙，導(dǎo)致銅離子在角膜、肝臟、腦等部位沉積，引起角膜K-F環(huán)；肝損傷或肝硬化等肝臟疾??；神經(jīng)系統(tǒng)運動遲緩，如不自主運動和共濟失調(diào)，早期表現(xiàn)為震顫和口咽功能障礙，如口齒不清和發(fā)音困難[8-9]。處于生育年齡的女性由于肝毒性可能出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)[10]，肝硬化患者的自然流產(chǎn)率為30%～40%[11]。HLD患者可能存在內(nèi)分泌功能紊亂，如習(xí)慣性流產(chǎn)、不孕和性發(fā)育遲緩。其原理與含銅宮內(nèi)節(jié)育器相似，子宮內(nèi)膜銅的積累影響受精卵著床。HLD和肝病患者的卵巢功能可能因睪酮升高和雌二醇降低而受損。

HLD急性肝功能衰竭患者通常會發(fā)生如下生化指標(biāo)改變[12]：①血清、尿液、肝臟中銅水平升高；②轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高；③總膽紅素水平升高；④血紅蛋白降低，血清中堿性磷酸酶水平降低。HLD急性肝功能衰竭的特征是急性血管內(nèi)溶血性貧血。臨床上，HLD急性肝衰竭的診斷很困難，因為類似的癥狀和體征可能出現(xiàn)在其他疾病中。在未確診HLD孕婦中，急性肝衰竭伴溶血可能是HELLP綜合征。HLD患者存在發(fā)生血小板減少、出血、凝血障礙、胎盤早剝等其他并發(fā)癥的風(fēng)險[13]。HLD溶血是氧化損傷、紅細(xì)胞代謝改變和壞死性肝細(xì)胞釋放的銅的毒性作用導(dǎo)致的抗氧化能力嚴(yán)重受累造成的[12]。有文獻(xiàn)提出，HLD患者約25%出現(xiàn)溶血。在分娩過程中可出現(xiàn)急性肝病和溶血表現(xiàn)，與溶血、肝酶升高、低血小板綜合征（HELLP綜合征）相似，本病例癥狀體征與此相似。堿性磷酸酶低水平是HLD急性肝衰竭的重要參數(shù)[14]，堿性磷酸酶與總膽紅素比值低于2.0在診斷HLD急性肝衰竭中具有100%的敏感度和特異度。可見生化檢查結(jié)果在診斷HLD急性肝衰竭及與HELLP綜合征的鑒別診斷是十分重要的。

2.2 妊娠合并HLD的治療 HLD患者必須低銅飲食和治療。對計劃妊娠女性，應(yīng)優(yōu)化治療方案，繼續(xù)口服鋅和銅螯合劑，如青霉胺和曲恩汀。HLD的首選藥物是青霉胺，是治療肝臟受累患者較有效的藥物，能明顯改善肝臟合成功能。曲恩汀能促進(jìn)尿銅排泄，鋅鹽抑制腸道對銅的吸收[15]。但妊娠期使用銅螯合劑是否有致畸作用存在爭議。螯合物過度和母體銅缺乏是影響胎兒發(fā)育的高危因素[16]。

有文獻(xiàn)提出妊娠期HLD患者應(yīng)繼續(xù)口服青霉胺，有必要在妊娠早期減輕青霉胺的劑量以降低胎兒致畸風(fēng)險[17]，HLD患者青霉胺的劑量為0.75～1.5 g/d，妊娠期患病女性劑量應(yīng)減少25%[18]。也有研究提出，HLD患者在妊娠最后3個月將青霉胺劑量降到0.3～0.6 g/d，這既有利于剖宮產(chǎn)或會陰切開術(shù)后產(chǎn)婦傷口愈合，也可以避免胎兒銅含量不足。據(jù)報道，妊娠期間停用青霉胺會導(dǎo)致HLD惡化[18]。顯然本例患者不應(yīng)在妊娠期停用青霉胺。母體HLD應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)，因為螯合劑和鋅鹽都可能在母乳中排泄，干擾嬰兒的銅代謝[19]。大多數(shù)人群中，青霉胺可以長期安全服用，用藥期間需密切監(jiān)測不良反應(yīng)和藥物依從性。青霉胺治療可能會引起嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡[20]，患者還會出現(xiàn)與青霉胺干擾膠原蛋白和彈性蛋白有關(guān)的各種皮膚損傷[21]。妊娠期間，HLD患者應(yīng)密切監(jiān)測肝功能、尿銅和神經(jīng)癥狀，必要時對癥治療。

由于涉及多器官、多系統(tǒng)，且臨床異質(zhì)性大，需要多學(xué)科培養(yǎng)足夠的專業(yè)知識來診斷和治療HLD孕婦?？傊琀LD患者妊娠期應(yīng)加強檢測，定期產(chǎn)前檢查、合理判斷終止妊娠時機，對確保母嬰安全、改善預(yù)后尤為關(guān)鍵。