張李剛，段 蓉，李正翔

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052)

惡性血液病是造血系統(tǒng)發(fā)生異常的血液系統(tǒng)疾病，該病患者自身免疫功能低下，經(jīng)過反復(fù)化療后，中性粒細(xì)胞缺乏，機(jī)體內(nèi)黏膜屏障被破壞，極易發(fā)生感染[1]。伏立康唑是新型三唑類抗真菌藥，抗菌譜較廣，抗菌作用較強(qiáng)，是曲霉菌感染治療的首選藥物，對念珠菌、隱球菌等真菌性感染亦有較好的療效[2-4]。目前，對于伏立康唑臨床應(yīng)用情況分析的相關(guān)文獻(xiàn)較少。本研究對天津市某三級甲等醫(yī)院(以下簡稱“該院”)伏立康唑應(yīng)用情況進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集2018年5—12月入住該院血液內(nèi)科并診斷為惡性血液病的患者，且住院期間至少服用過1次伏立康唑，包括伏立康唑分散片、伏立康唑片及注射用伏立康唑。

1.2 方法

對患者基本情況、真菌送檢率、不合理用藥情況、伏立康唑的有效性及安全性、住院費(fèi)用及相關(guān)性等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考伏立康唑藥品說明書及相關(guān)指南[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料

本研究共納入378例患者，伏立康唑主要用于預(yù)防及診斷驅(qū)動治療，入院途徑主要為門診，出院主診斷主要為多發(fā)性骨髓瘤，見表1。

表1 378例使用伏立康唑患者的基線資料Tab 1 Baseline data of 378 patients with voriconazole

2.2 真菌檢測結(jié)果

378例應(yīng)用伏立康唑的患者中，73例未進(jìn)行真菌檢測，真菌送檢率為80.69%；進(jìn)行真菌檢測的305患者中共培養(yǎng)出12株真菌，陽性率為3.93%，主要為白色念珠菌，樣本多來源于痰液，見表2。

表2 12株病原菌的種類及送檢標(biāo)本分布Tab 2 Distribution of categories and samples of 12 strains of pathogenic bacteria

2.3 伏立康唑不合理應(yīng)用類型分布

289例患者不合理應(yīng)用伏立康唑338例次，主要為未給予負(fù)荷劑量，見表3。

表3 伏立康唑不合理應(yīng)用類型分布Tab 3 Distribution of irrational types of application of voriconazole

2.4 伏立康唑診斷驅(qū)動治療是否給予負(fù)荷劑量與有效性的關(guān)系

在伏立康唑診斷驅(qū)動治療中，是否給予負(fù)荷劑量與伏立康唑治療的有效性無相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表4 伏立康唑診斷驅(qū)動治療是否給予負(fù)荷劑量與有效性的關(guān)系Tab 4 Relationship between loading dose and efficacy in diagnosis driven therapy of voriconazole

2.5 伏立康唑不同用藥目的的療效、安全性比較

378例使用伏立康唑的患者中，預(yù)防用藥患者的有效率較高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，見表5。

表5 伏立康唑不同用藥目的的療效、安全性比較[例(%)]Tab 5 Comparison of efficacy and safety of voriconazole for different purposes[cases(%)]

注：1例患者可能同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)不良反應(yīng)，故各項(xiàng)不良反應(yīng)病例數(shù)之和>64例

Note：one patient may had multiple adverse reactions at the same time, so the total number of adverse reactions was more than 64

2.6 伏立康唑不同用藥目的的住院費(fèi)用比較、預(yù)防及診斷驅(qū)動用藥費(fèi)用與總費(fèi)用的相關(guān)性分析

378例使用伏立康唑的患者中，目標(biāo)治療患者的住院費(fèi)用較高，見表6；藥品費(fèi)用是總費(fèi)用升高的主要因素，伏立康唑費(fèi)用與藥品費(fèi)用中度相關(guān)，見表7。

3 討論

早期預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑，能夠有效降低侵襲性感染發(fā)病率，改善患者預(yù)后[6]。本研究中，378例惡性血液病患者中，305例處于化療期間服用伏立康唑，與上述情況較為一致。本研究結(jié)果也表明，住院患者用藥目的多以預(yù)防及診斷驅(qū)動性治療為主，應(yīng)用伏立康唑患者的有效率較高，不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，但多數(shù)患者的不良反應(yīng)癥狀較輕，可耐受并可繼續(xù)用藥，提示在侵襲性真菌感染初期可以預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑。

表7 伏立康唑預(yù)防及診斷驅(qū)動用藥費(fèi)用與總費(fèi)用的相關(guān)性分析Tab 7 Correlation analysis between the cost of prevention and diagnosis-driven therapy of voriconazole and the total cost

注：“*”表示伏立康唑費(fèi)用與藥品費(fèi)用的相關(guān)性分析

Note：“*” indicates the correlation between voriconazole cost and drug cost

本研究中，378例惡性血液病患者的真菌送檢率達(dá)80.69%，共檢出真菌12株，以白色念珠菌為主。檢出的病原菌數(shù)低于文獻(xiàn)報(bào)道[7]，原因可能是：(1)納入人群不同；(2)樣本量不同；(3)患者的檢測部位不同。伏立康唑的代謝程度受多方面因素影響，導(dǎo)致住院患者應(yīng)用伏立康唑期間個(gè)體化差異較明顯。有研究結(jié)果表明，伏立康唑應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致患者發(fā)生多種不良反應(yīng)，如肝功能異常、視覺障礙等[8]。因此，在使用伏立康唑前進(jìn)行真菌檢測是極其必要的。

本研究中，共289例患者不合理應(yīng)用伏立康唑338例次，主要為醫(yī)師未給予患者伏立康唑首次負(fù)荷劑量。文獻(xiàn)報(bào)道，伏立康唑負(fù)荷劑量給藥不當(dāng)時(shí)，臨床起效較慢，但無相關(guān)數(shù)據(jù)支持[7]。本研究結(jié)果表明，在診斷驅(qū)動治療中，是否給予負(fù)荷劑量與伏立康唑有效性無相關(guān)性。

本研究中，患者服用伏立康唑期間的不良反應(yīng)主要為肝功能異常。目前，伏立康唑致肝損傷的機(jī)制尚不明確，但有研究結(jié)果表明，CYP2C19慢代謝人群發(fā)生氨基轉(zhuǎn)移酶升高的比例較高[9]。體外研究結(jié)果表明，伏立康唑孵育的肝細(xì)胞產(chǎn)生了很明顯的毒性，但這種毒性不呈劑量依賴性[10]。伏立康唑的藥動學(xué)個(gè)體差異很大，進(jìn)行伏立康唑治療藥物監(jiān)測從藥動學(xué)理論上可使患者獲益，有必要對不同患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，高齡人群服用伏立康唑期間的血藥濃度檢測尤為重要[11-13]。

惡性血液病患者住院費(fèi)用較高，藥品總費(fèi)用是住院費(fèi)用升高的主要原因，伏立康唑費(fèi)用高有可能是藥品費(fèi)用升高的重要原因。對1例大額費(fèi)用住院患者用藥合理性的分析結(jié)果顯示，伏立康唑費(fèi)用占總藥品費(fèi)用的29.21%，高于治療過程中其他藥品的費(fèi)用[14]。

本研究也存在部分不足：(1)僅納入1家醫(yī)院的樣本；(2)由于樣本量不足，未統(tǒng)計(jì)其他3種用藥目的是否給予負(fù)荷劑量與有效性的關(guān)系。但總體而言，本研究為臨床合理使用伏立康唑提供了部分參考。是否給予負(fù)荷劑量與有效性的關(guān)系，仍有待多中心、大樣本和高質(zhì)量的臨床研究加以探討。