李春秀，汪 潔，張有金

(成都大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，成都 610081)

氨酚雙氫可待因(陜西九州制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn))是由500 mg對(duì)乙酰氨基酚和10 mg酒石酸雙氫可待因組成的復(fù)方制劑。對(duì)乙酰氨基酚具有鎮(zhèn)痛和解熱作用，可選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素的生物合成，其解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林更快、更強(qiáng)，而且避免了阿司匹林等非甾體抗炎藥常見的藥品不良反應(yīng)(ADRs)；雙氫可待因?yàn)榘⑵荏w的弱激動(dòng)劑，在結(jié)構(gòu)上類似于可待因和嗎啡，鎮(zhèn)痛作用約為可待因的2倍，不易成癮，其鎮(zhèn)痛作用主要是由于口服后10%的雙氫可待因轉(zhuǎn)換為雙氫嗎啡，雙氫可待因也可以直接作用于咳嗽中樞，起到鎮(zhèn)咳效果。其適應(yīng)證為各種疼痛,包括創(chuàng)傷性疼痛，外科手術(shù)及計(jì)劃生育手術(shù)后疼痛，中度癌痛，肌肉疼痛，頭痛，牙痛，痛經(jīng)，神經(jīng)痛以及勞損、扭傷、鼻竇炎等引起的持續(xù)性疼痛，還可用于各種劇烈咳嗽，尤其是非炎性干咳以及感冒引起的頭痛、發(fā)熱和咳嗽癥狀。氨酚雙氫可待因的特殊之處在于該藥不屬于特殊管理藥品,只是普通處方藥,所以使用方便[1]，在臨床應(yīng)用很廣泛。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)乙酰氨基酚所致肝、腎損傷的比例高達(dá)20.7%,但尚無關(guān)于該藥及含該藥的復(fù)方藥物引起的ADRs發(fā)生率的權(quán)威報(bào)道[2]。雙氫可待因具有成癮性，其臨床使用可能會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。故本研究通過回顧性分析成都大學(xué)附屬醫(yī)院2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的使用情況，為該藥的臨床合理使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)調(diào)取2015年1月至2017年12月本院門急診所有使用氨酚雙氫可待因的處方。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，對(duì)本院2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的處方量、用藥金額、科室分布、用法用量、給藥頻次和病種分布等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié) 果

2.1 氨酚雙氫可待因的使用情況 2015-2017年含氨酚雙氫可待因的門急診處方共1885張，用量2329盒，總用藥金額95 879.65元。2015年，含氨酚雙氫可待因的處方供91張，用藥量為107盒，用藥金額4 861.01元；2016年，處方共421張，用藥量為548盒，用藥金額24 895.64元，用藥量較2015年增長(zhǎng)了4.12倍；2017年，處方共1373張，用藥量為1674盒，用藥金額66 123.00元，用藥量較2016年增長(zhǎng)了2.05倍。

2.2 使用科室分布 2015-2017年本院門急診含氨酚雙氫可待因的處方由22個(gè)臨床科室開具，具體科室分布見表1。

2.3 病人性別和年齡段的分布 處方涉及男性病人1165例(61.80%)，女性720例(38.20%)，男女比例為1.62∶1。病人年齡段分布：10～18歲50例(2.66%)；19～64歲1473例(78.14%)；65～98歲362例(19.20%)。

2.4 藥物用量及給藥頻次 氨酚雙氫可待因藥品說明書中推薦成人及12歲以上的兒童，每4～6 h給藥1～2片，每次不得超過2片，每日最大劑量為8片。本院2015-2017年門急診1885張?zhí)幏街杏?858張(98.57%)符合說明書推薦劑量。處方中有單次服用劑量20、10、1 mg的情況，可能是錄入電子處方操作失誤造成，因按照處方用量無法精準(zhǔn)給藥，故藥師與處方醫(yī)師溝通后修改處方并再次簽名、標(biāo)注日期，按修改后藥品用法用量交代病人用藥。2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的用量及給藥頻次見表2。

表1 2015-2017年門急診使用氨酚雙氫可待因的科室分布Table 1 Distribution of departments using paracetamol and dihydrocodeine tartrate in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017 [張(%)]

2.5 臨床診斷分布 2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因處方涉及的臨床診斷較多，因此按照藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證進(jìn)行歸類，其臨床診斷分布見表3。共有219例臨床診斷為咳嗽相關(guān)的病人處方中開具了氨酚雙氫可待因，其中急性支氣管炎81例(36.99%)，咳嗽待查59例(26.94%)，急慢性咽喉炎40例(18.26%)，慢性阻塞性肺疾病急性加重21例(9.59%)，支氣管哮喘10例(4.57%)，支氣管哮喘急性發(fā)作8例(3.65%)。

3 討 論

3.1 對(duì)病人年齡與性別分布的分析 日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)及藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)發(fā)布信息,更新含有可待因、雙氫可待因和曲馬多活性成分藥品的說明書,添加“禁用于12歲以下兒童以及患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴(yán)重肺部疾病的12～18歲青少年”的警示信息[3]。我國(guó)于2017年，由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布公告，決定對(duì)含可待因藥品的說明書進(jìn)行修訂，要求說明書必須增加“12歲以下兒童禁用”、“哺乳期婦女禁用”等條目。2018年9月，發(fā)布《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂含可待因感冒藥說明書的公告(2018年第63號(hào))》，規(guī)定含可待因的感冒藥禁用于18歲以下病人。 但是氨酚雙氫可待因說明書至今標(biāo)示“12歲以下的兒童不宜服用”。本研究結(jié)果顯示，12歲以下的病人共8例，其中急診科5例，耳鼻喉頭頸外科2例，泌尿外科1例；診斷為外傷4例，頭疼及牙痛各1例，包莖2例，藥物都用于快速鎮(zhèn)痛。此類病人用該藥不適宜，存在用藥風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示,氨酚雙氫可待因的ADRs主要為腹脹、便秘,且停藥后不消失,需服用麻仁潤(rùn)腸丸等治療[4]。本研究結(jié)果顯示，65～98歲的老年病人處方363張，占19.30%，使用比例較高。該類人群代謝系統(tǒng)退化，器官功能下降，基礎(chǔ)疾病多，合并用藥等因素致老年病人的ADRs發(fā)生率較高，應(yīng)注意藥物劑量，合并用藥情況以及病人的肝、腎功能和基礎(chǔ)疾病等，需謹(jǐn)慎使用，尤其是哮喘急性期發(fā)作者禁用。此外，使用氨酚雙氫可待因的病人中男性多于女性，泌尿外科門診男性包皮切除術(shù)后的止痛使用較多，未見性別對(duì)療效的影響。

表2 2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的用量及給藥頻次Table 2 The amount and medication frequency of paracetamol and dihydrocodeine tartrate in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017

表3 2015-2017年門急診含氨酚雙氫可待因的處方中疾病診斷分布Table 3 Distribution of disease diagnosis for paracetamol and dihydrocodeine tartrate prescriptions in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017 [張(%)]

3.2 藥物用量和給藥頻次 氨酚雙氫可待因的規(guī)格為500 mg(按對(duì)乙酰氨基酚計(jì))，處方劑量設(shè)計(jì)偏大?！吨腥A人民共和國(guó)藥典 臨床用藥須知》建議對(duì)乙酰氨基酚單日劑量不宜超過2 g；《新編藥物學(xué)》第17版建議單日劑量不宜超過2 g。此外，2011-01-13，F(xiàn)DA發(fā)布“限制對(duì)乙酰氨基酚處方藥中含量”的決策信息，要求3年內(nèi)逐漸停用處方中含對(duì)乙酰氨基酚>325 mg的單方或復(fù)方藥，并規(guī)定每次用量不超過0.65 g，每日不超過6次，每日最大限量4 g。2014-01-14 FDA再次發(fā)布信息,建議醫(yī)務(wù)人員停止使用處方中對(duì)乙酰氨基酚>325 mg的復(fù)方制劑；當(dāng)對(duì)乙酰氨基酚單位劑量超過325 mg時(shí),沒有數(shù)據(jù)顯示其額外效益大于增加的肝損傷風(fēng)險(xiǎn),FDA將撤銷市場(chǎng)上對(duì)乙酰氨基酚單位劑量超過325 mg的復(fù)方藥物的許可。氨酚雙氫可待因藥品說明書標(biāo)明，成人及12歲以上兒童，每4～6 h給藥1～2片，每次不得超過2片,每日最大劑量為8片。氨酚雙氫可待因藥品說明書與對(duì)乙酰氨基酚藥品說明書的劑量要求存在較大差異。因血漿中對(duì)乙酰氨基酚的cmax和AUC隨給藥劑量的增加而增加,呈線性藥動(dòng)學(xué)特征[5]，故長(zhǎng)期服用可增加肝毒性。數(shù)據(jù)顯示，成人單次服用劑量超過7.5 g即可導(dǎo)致急性肝壞死，超過15 g約80%病人可發(fā)生嚴(yán)重肝損害乃至死亡[6]。本研究結(jié)果顯示，1885張?zhí)幏骄闯^該藥藥品說明書規(guī)定的最大用量，但是按對(duì)乙酰氨基酚藥品說明書的劑量要求(單日用量不超過2000 mg)，由表2可見，單日用量超過2000 mg的處方占22.23%，其中單日用量4000 mg的處方占19.05%，此類處方用藥存在潛在的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。如治療期間病人合并使用其他含對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑，可能導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚用量過大，發(fā)生毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)此，作者建議該藥每日最多服用4片，并且對(duì)癥用于止痛治療的持續(xù)用藥時(shí)間不超過5 d，解熱不超過3 d。

3.3 疾病診斷分布 氨酚雙氫可待因復(fù)方制劑中的對(duì)乙酰氨基酚具有鎮(zhèn)痛和解熱作用，正常治療量時(shí)病人耐受性好,ADRs較少。但過量用藥、藥物相互作用、酗酒、某些肝臟疾病等可引起肝臟損害。雙氫可待因按麻醉藥品管理，長(zhǎng)期、大量使用具有成癮性。氨酚雙氫可待因含有雙氫可待因成分，雖然目前作者暫未了解到該藥相關(guān)成癮性不良反應(yīng)的報(bào)道，但是臨床不規(guī)范使用可能會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在該藥使用中重要的問題是把握適應(yīng)證，并非所有疼痛或咳嗽均可使用，即使符合藥品說明書適應(yīng)證的要求，也應(yīng)有所選擇。據(jù)本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果，本院氨酚雙氫可待因臨床應(yīng)用廣泛，涉及22個(gè)科室。作者建議臨床應(yīng)對(duì)各種疼痛強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分，注意疼痛分級(jí)，避免濫用、過度使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥；當(dāng)治療慢性輕度疼痛時(shí)，可選用非甾體抗炎藥，如骨、關(guān)節(jié)疼痛，既可選非甾體抗炎藥口服治療，也可以選用非甾體抗炎藥的外用制劑局部使用，并非都需要選用含雙氫可待因的復(fù)方制劑；特別對(duì)該藥過敏者、有顱腦損傷者、分娩期婦女應(yīng)禁用。本研究中臨床診斷為咳嗽相關(guān)癥狀的處方共219張。當(dāng)臨床診斷為急性支氣管炎、咳嗽待查、急慢性咽喉炎、支氣管哮喘時(shí)，如果病人只是單純的咳嗽，沒有需要解熱或鎮(zhèn)痛治療的情況，選擇該藥顯然是不合理的，臨床上應(yīng)注意區(qū)別。另有診斷為支氣管哮喘急性發(fā)作、慢性阻塞性肺疾病急性加重時(shí)使用該藥。此類疾病急性發(fā)作期痰量增多，服用中樞性鎮(zhèn)咳藥雖能抑制支氣管腺體的分泌，但使痰的黏稠度增加，不利于痰液排出，使大量痰液阻塞呼吸道，繼發(fā)感染而加重病情，故該類疾病不宜使用氨酚雙氫可待因復(fù)方制劑。此外，上呼吸道感染一般是上呼吸道(鼻及喉部)病毒性感染，主要癥狀有鼻塞、打噴嚏、流涕、全身不適和肌肉酸痛，咳嗽通常不劇烈，常對(duì)癥治療。作者建議選用本院其他復(fù)方制劑如酚氨加敏、復(fù)方氨酚烷胺更適宜，此臨床診斷選用氨酚雙氫可待因復(fù)方制劑不合理。

綜上所述，本院2015-2017年氨酚雙氫可待因在門急診存在不合理使用情況。該藥中含有按照麻醉藥品管理的雙氫可待因，但其復(fù)方制劑未按特殊藥品管理，應(yīng)謹(jǐn)慎、限制使用，不應(yīng)廣泛應(yīng)用。今后在處方前置審核軟件中，應(yīng)對(duì)特殊人群、適應(yīng)證設(shè)置攔截，在制訂疼痛、感冒、咳嗽等病癥的臨床路徑和指導(dǎo)原則時(shí)應(yīng)考慮到氨酚雙氫可待因的用藥風(fēng)險(xiǎn)。藥師在該藥(或該類藥)的處方審核、使用管理過程中要足夠重視，加大處方審核力度，協(xié)助臨床掌握該藥的適應(yīng)證、用量等關(guān)鍵內(nèi)容，保證用藥的規(guī)范、合理。