徐東杰

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

水鈉潴留是引起心力衰竭（心衰）的病理生理機(jī)制， 其產(chǎn)生的原因主要為神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活以及有效循環(huán)血容量的降低，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）的過度激活，使得血漿兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等縮血管因子增加，不但促進(jìn)心臟重構(gòu)，還加重水鈉潴留。

利尿劑作用于不同的腎小管部位，通過抑制鈉或氯的重吸收，減輕水鈉潴留。 利尿劑在應(yīng)用后減輕體循環(huán)及肺循環(huán)的淤血狀況， 從而改善心功能，所有指南均強(qiáng)調(diào)利尿治療應(yīng)貫穿心衰的全程。

利尿劑抵抗的概念

利尿劑抵抗缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 一般認(rèn)為，臨床明確存在水鈉潴留的心衰患者，即使藥物（尤指袢利尿劑） 增至較大劑量時(shí)利尿效果仍不明顯，無法進(jìn)一步增加尿量或使體重減輕時(shí)，認(rèn)為出現(xiàn)利尿劑抵抗。 其發(fā)生率約為20%～35%[1]。 利尿劑抵抗多發(fā)生于急性失代償心衰階段，常伴有臨床心衰癥狀和體征的加重，如端坐呼吸、水腫明顯加重和體重逐漸增加，與再住院率和預(yù)后密切相關(guān)。

利尿劑抵抗的機(jī)制

利尿劑抵抗產(chǎn)生的機(jī)制復(fù)雜，包括以下幾方面[2]。

一、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及急性期變化

袢利尿劑依賴于血漿白蛋白，與之結(jié)合在腎臟近曲小管處，通過相應(yīng)受體從血管面轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管的管腔內(nèi)。心衰時(shí)因納差及合并消化系統(tǒng)淤血常易合并低蛋白血癥，此時(shí)利尿作用明顯減弱。此外，右心衰時(shí)胃腸道淤血延遲了口服利尿劑的攝入，需要更高劑量或者靜脈應(yīng)用才能達(dá)到原來的峰值濃度，高鈉飲食也會(huì)抵消利尿作用。

二、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活

心衰時(shí)存在交感系統(tǒng)和RAAS 長(zhǎng)期過度激活，使腎血流減少、促進(jìn)鈉水重吸收，影響利尿效果，而持續(xù)大劑量利尿劑的應(yīng)用又減少了有效循環(huán)血容量及腎灌注，反饋性激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致惡性循環(huán)。

三、腎源性因素

心衰特別是急性失代償狀態(tài)下，低灌注狀態(tài)或有效循環(huán)血容量不足，膠體滲透壓降低，導(dǎo)致腎前性少尿，部分患者存在基礎(chǔ)腎臟疾病或伴有心腎綜合征，加重腎功能受損，也削弱利尿作用。

四、藥物之間相互作用

部分藥物可能干擾利尿劑的作用，如非甾體類抗炎藥降低利尿效果，其機(jī)制可能通過抑制環(huán)氧化酶干擾擴(kuò)血管前列腺素的生成， 減少腎血液灌注；RAAS 抑制導(dǎo)致的醛固酮逃逸現(xiàn)象也加重了水鈉潴留。

利尿劑抵抗時(shí)的臨床處理策略

出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)應(yīng)重視在指南指導(dǎo)下規(guī)范利尿劑應(yīng)用適應(yīng)證，嚴(yán)格限鹽：輕度水腫2～3 g/d，中重度水腫＜2 g/d；糾正低白蛋白血癥；糾正腎臟低灌注；盡量避免應(yīng)用干擾利尿劑的藥物，如非甾體類抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素及雌激素等[3]。

一、盡可能增加劑量，調(diào)整給藥方式

袢利尿劑可以增加日劑量或者改為靜脈注射或滴注，幾個(gè)小樣本的研究提示，相同的日劑量下，利尿劑持續(xù)滴注利尿效果優(yōu)于靜脈注射，但是隨機(jī)對(duì)照的急性心衰利尿劑優(yōu)化策略評(píng)價(jià)（DOSE）研究的結(jié)果表明， 靜脈滴注與彈丸注射具有等效性，且利尿劑劑量具有飽和效應(yīng)。根據(jù)目前臨床研究和薈萃分析的結(jié)果，呋塞米的靜脈日劑量超過200 mg，利尿作用接近飽和[4]。

二、換用或聯(lián)合應(yīng)用

托拉塞米的口服生物利用度80%~100%，高于呋塞米40%的生物利用度， 且其半減期3~6 h，長(zhǎng)于呋塞米的1.5~3 h，研究表明，換用托拉塞米后效果優(yōu)于呋塞米[5]。由于不同利尿劑作用的位點(diǎn)不同，聯(lián)合應(yīng)用作用于遠(yuǎn)曲小管前段的鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)泵抑制劑噻嗪類利尿劑，可以疊加利尿作用。 醛固酮受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用也增加了利尿作用，但目前缺乏這些聯(lián)合應(yīng)用帶來的循證依據(jù)以及最佳的組合方式，同時(shí)在應(yīng)用時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)和體液狀態(tài)，避免出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和血容量不足。

三、增加腎臟的血流灌注

低劑量多巴胺選擇性激活腎臟多巴胺受體，擴(kuò)張血管增加腎血流量。臨床常應(yīng)用小劑量多巴胺以增強(qiáng)利尿效果， 但是急性失代償性心衰伴有腎功能不全優(yōu)化治療研究（Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure，ROSE-AHF）的結(jié)果提示腎功能無改善，尿量增加也不明顯。 奈西利肽[人重組腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）]也具有良好的血流動(dòng)力學(xué)效果和利尿作用，在急性失代償心衰人群中進(jìn)行的與低劑量多巴胺對(duì)照試驗(yàn)表明，奈西利肽和低劑量多巴胺臨床獲益類似[6]。雖然無明確的循證依據(jù)，但是基于理論作用可作為利尿劑抵抗下的選擇策略。

四、加用排水利尿劑

精氨酸血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦抑制腎集合管對(duì)水的重吸收，其排水作用不受估算的腎小球?yàn)V過率 （estimated glomerular filtration rate,eGFR）、低蛋白血癥和蛋白尿的影響，也獨(dú)立于鈉的排出。 在合并腎功能不全的心衰K-STAR 研究中，袢利尿劑聯(lián)合托伐普坦的臨床利尿作用和對(duì)腎功能的保護(hù)均優(yōu)于對(duì)照袢利尿劑組。此外，EVERST（the efficacy of vasopressin antagonism in heart failure outcome study with tolvaptan） 臨床研究表明對(duì)合并低鈉血癥的利尿劑抵抗患者可改善遠(yuǎn)期預(yù)后，無低鈉血癥者可改善癥狀[7]。 我國(guó)指南中推薦應(yīng)用常規(guī)利尿劑效果不佳或者伴有低鈉血癥或腎功能輕至中度異常的人群。

五、超濾治療

超濾治療快速清除過量的容量負(fù)荷，小樣本臨床研究顯示能降低體重，縮短住院時(shí)間和減少再住院次數(shù)，對(duì)腎功能和生存率的改善無益。 但尚缺乏大樣本循證數(shù)據(jù)比較超濾和傳統(tǒng)治療的遠(yuǎn)期預(yù)后，目前適用于出現(xiàn)利尿劑抵抗或者伴有腎功能異常的急性失代償心衰人群， 可迅速改善心衰癥狀，為指南指導(dǎo)下的規(guī)范治療創(chuàng)造時(shí)機(jī)。

展 望

腎小球阻斷入球小動(dòng)脈及近曲小管的腺苷A1受體拮抗劑羅咯茶堿（rolofylline）可增加腎臟的血流灌注，減少近曲小管對(duì)水鈉的重吸收，并可以保護(hù)腎功能， 但其心衰的PROTECT 研究并未獲得心衰再住院率及心臟終點(diǎn)事件的獲益[8]。 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2 （sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2） 抑制劑拮抗腎臟近曲小管SGLT-2 受體，減少葡萄糖的重吸收，通過高滲作用利尿。在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的達(dá)格列凈和預(yù)防心衰不良結(jié)局的研究（DAPA-HF 研究）[9]中，達(dá)格列凈改善遠(yuǎn)期預(yù)后，顯著降低心血管死亡和心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者堪薩斯城心肌病問卷（Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）生活質(zhì)量評(píng)分。其作用與是否合并糖尿病及是否使用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI）無關(guān)，有望作為新型利尿劑獲得指南推薦。