馬世杰，南曉東，馬 悅，閆 姍，汪晨凈△

(1.西北民族大學醫(yī)學院機能教研室,甘肅 蘭州 730030;2.武警甘肅總隊醫(yī)院重癥醫(yī)學科,甘肅 蘭州 730050)

關健詞：尾加壓素II；動脈粥樣硬化；炎癥反應

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是目前影響人類健康的常見心、腦、腎等動脈血管疾病的病理基礎。AS可累及全身動脈血管內膜，導致動脈血管管壁硬化、管腔狹窄，從而引發(fā)腦梗死、冠心病和血栓栓塞性疾病等嚴重心腦血管并發(fā)癥。有關AS 的發(fā)生發(fā)展國內外學者研究并提出了多種不同學說，有血管內皮損傷學說、炎癥反應學說及脂質浸潤學說等。而炎癥反應學說已逐漸發(fā)展為近些年來AS 發(fā)生發(fā)展機制的研究方向。此學說認為：AS 是在脂質發(fā)生滲透的前提下，是由多種血管活性物質，如尾加壓素II（urotensinII,UII）、血管緊張素Ⅱ、內皮素-1及多種炎性細胞及炎性因子相互作用共同來介導的血管慢性炎癥反應過程。在此過程中，受損動脈血管壁上可見由大量泡沫細胞、吞噬了脂質的巨噬細胞及向血管內膜增生的血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）構成的纖維斑塊，這些斑塊最終導致血管壁硬化，引發(fā)心腦血管意外事件。

UII 是當前發(fā)現的最強的縮血管活性多肽，是參與AS 上述病理過程的重要血管活性物質。UⅡ不僅對VSMC 及心肌細胞具有較強的收縮效應，也可促進VSMC 及成纖維細胞增殖，促進VSMC 及泡沫細胞遷移，促進心肌細胞肥大，并介導炎癥細胞因子的產生和趨化過程，進而參與許多心腦血管性疾病的發(fā)生和發(fā)展，在AS的演變過程中起著重要的作用[1]。因此，研究UⅡ的生物學特點對AS 的防治起著非常有意義的作用。

1 UⅡ的生物學特性

1.1 UⅡ的來源、分布及生物合成

UⅡ存在于各種哺乳動物中，最早是從硬骨魚尾部下垂體中發(fā)現的一種由12 個氨基酸殘基構成的具有選擇性的血管活性肽（人為11個氨基酸，鼠為13個氨基酸）[2]。UⅡ主要分布于舌下神經核、丘腦和三叉神經核及脊髓等中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝臟及腎臟等組織器官[4]。目前在多種物種（包括人類）中都克隆出了UⅡ。不同物種UⅡ的結構雖有差異，但其C 末端均有一個由6 個氨基酸組成的環(huán)行結構，序列為Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys，此環(huán)在物種之間具有高度的保守性，是收縮血管的最小活性中心[2,3]。UⅡ的蛋白表達水平與多種心腦血管疾病密切相關，如AS、心肌的肥厚、心功能不全等的病理生理過程中都有表達。

1.2 UⅡ受體

Ames等首次發(fā)現[4]，UⅡ特異性受體是一種孤立G蛋白偶聯受體（GPR14）近年來被命名為UT 受體，UT 受體是由389 個氨基酸組成的，其位置在17 號染色體的長臂。人的UT受體與鼠的UT受體約有75%的同源性，當HEK-293細胞轉染了GPR14 后，然后與人UⅡ結合可引起細胞內Ca2+濃度上升，發(fā)生外周血管收縮，心功能下降等一系列生物效應，說明GPR14 是人UⅡ的特異性受體[4]。分子層面研究表明，在人、蛙和大鼠的中樞神經系統(tǒng)（腦干和脊髓束）中，UⅡmRNA前體呈高表達[2]，Ames等則發(fā)現[4]，人和大鼠的GPR14mRNA在心臟和脈管系統(tǒng)也呈現高表達，主要存在于內皮細胞（冠狀動脈和臍靜脈）及平滑肌細胞（冠狀動脈和大動脈）。通過放射性配體結合實驗也發(fā)現了哺乳動物和魚的心血管組織有UⅡ的局部結合位點。此外，應用RT-PCR技術表明，人心肌細胞、冠狀動脈粥樣斑塊、肝臟、腎及其他內分泌腺體（如腎上腺、甲狀腺、垂體）中也存在UⅡmRNA。

UⅡ及其受體分布顯示，UⅡ還可能分布于中樞神經系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)，特別在心血管系統(tǒng)的生理功能方面及其病理生理方面發(fā)揮重要功能。UⅡ與其靶細胞膜上的UT 特異性結合后，才能發(fā)揮其重要的生物學效應[5]。UⅡ與UT結合是特異性的，是高親和力的，其結合速度較慢并且有時間和濃度依賴性，而UT 的上調和下調則易受致病因素的影響。UⅡ與其受體系統(tǒng)的蛋白表達水平與多種心血管疾病、肝病及腫瘤等密切相關，并已逐漸成為一些疾病診斷的標志物或輔助指標[6]，因此研究安全且有效的UT拮抗劑是治療其相關疾病的重要途徑。

2 UⅡ在AS中的作用

2.1 UⅡ的血管收縮作用

UII 是迄今為止發(fā)現最強的縮血管物質，具有很強的收縮動脈血管的作用，其對主動脈、肺動脈的縮血管作用比內皮素-1 分別強10 倍與4 倍[7,8]。Tasaki[6]等在分離的大鼠胸主動脈中觀察到UⅡ可以引起VSMC 內Ca2+水平增高，完全阻斷Ca2+只能部分阻斷UⅡ引起的血管收縮反應。PKC 阻斷劑、ERK阻斷劑也都可以部分阻斷UⅡ引起的血管收縮反應。因此，UⅡ引起的血管收縮反應是由多種信號轉導途徑介導的。文獻報道，UⅡ與UT 特異性結合后，可通過激活ROS、RhoA/Rho 激酶系統(tǒng)、MAPK、Ca2+、蛋白激酶C、酪氨酸激酶及磷酯酶C 等多種信號分子及其相關信號通路，促使肌球蛋白輕鏈發(fā)生磷酸化，進而引發(fā)血管收縮效應[9,10]。

2.2 UⅡ對VSMC增殖及血管重構的影響

UⅡ作為一種內源性絲裂原，具有明顯的促進VSMC 發(fā)生增殖的作用，其促進VSMC 增殖的作用主要是由PKC、Ca2+、鈣調蛋白激酶（CaM-PK）、鈣調神經磷酸酶（CaN）和MAPK 等信號通路來介導的。其中，UⅡ的促進VSMC 增殖的作用與細胞胞漿內Ca2+濃度升高關密十分密切[11]，鈣通道阻斷劑能夠部分抑制UⅡ的促進細胞增殖作用，而信號蛋白PKC、CaM-PK、CaN 和MAPK 等也直接或間接的依賴于胞漿Ca2+濃度升高。胞漿內的Ca2+濃度升高可活化CaN，進而引起轉錄因子NF-AT3 去磷酸化轉位入核，調節(jié)核內基因表達，進而使VSMC 發(fā)生促增殖作用。另有，Tsai等的研究也證實[12]，UⅡ還可通過表皮生長因子受體的磷酸化和活性氧的生成來介導其促細胞增殖作用，通過誘導血管內皮細胞分泌內皮素-1，二者產生顯著的協同促增殖效應。此外，UII還能促進和誘導單核巨噬細胞和血管內皮細胞發(fā)生粘附，向內皮下發(fā)生遷移，并還能協同血管緊張素Ⅱ，通過MAPK 途徑促進血管內皮生長因子在動脈外膜的表達，促進動脈外膜細胞增殖和膠原合成，進而引發(fā)并促進血管重構，促進AS 的發(fā)生發(fā)展。

2.3 UⅡ與氧化型低密度脂蛋白在AS發(fā)展過程中的協同作用

AS 發(fā)展過程中，動脈血管壁上沉積著血漿低密度脂蛋白（LDL），主要是氧化型的低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL），在過量自由基及其他致氧因素作用下，血管平滑肌細胞、管壁中的單核-巨噬細胞和血管內皮細胞三種動脈壁細胞使LDL 中的多價不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化并且產生多種活性醛類（如丙二醛和壬烯醛等），進而與載脂蛋白B 中賴氨酸殘基結合發(fā)生化學調節(jié)而形成的產物。ox-LDL一方面促進泡沫細胞的形成，另一方面還具有細胞毒性作用，在AS 及其相關的心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中，起著重要的作用。ox-LDL 根據氧化程度可分為輕度、中度和重度。Watanable等研究發(fā)現[13]，當ox-LDL呈現低濃度時，可以上調GPR14并與UⅡ協同促進VSMC增殖，進而促進AS的發(fā)生、發(fā)展。而當ox-LDL呈現高濃度時，可引起GPR14發(fā)生下調并出現血管平滑肌細胞的數目減低，進而導致AS 斑塊的不穩(wěn)固。

2.4 UⅡ與AS慢性血管炎癥反應

上述UⅡ的強烈收縮動脈血管的作用、對VSMC 及成纖維細胞的促進增殖的作用、促進遷移的作用及其與ox-LDL的協同作用正是AS 發(fā)生和發(fā)展過程中的重要病理因素，這就使得人們很自然的開始關注UII 與AS 炎癥反應過程之間的關系。Cirillo 及Watson 等的研究表明[14,15]，UII 能刺激人內皮細胞表達ICAM-1、VCAM-1、IL-8 及MCP-1，進而促進單核細胞的趨化和浸潤；實驗研究表明[8,9]，UII可誘導離體培養(yǎng)大鼠主動脈外膜成纖維細胞表達白細胞介素6（IL-6）及TNF-α mRNA 和產生相關蛋白，并呈藥物濃度和時間依賴性，則提示UII 能夠激活外膜成纖維細胞參與的血管炎癥反應；趙娟等的實驗也表明[16]，UT 拮抗劑urantide 可抑 制UII誘導的VSMC 中炎癥因子（CRP?MCP-1、IL-6 及TGF-β）表達；此外，UⅡ還可通過促進血管內皮細胞及成纖維細胞分泌炎性細胞因子TNF-α 及IL-8，并在PKC、ERK1/2 等途徑的介導下，進一步促進VSMC 的增殖和單核細胞的趨化，加重心血管重塑過程[17]。

而就現有研究對UII 發(fā)揮致炎作用所涉及的信號通路來看，主要集中于ROS 信號通路。研究表明[12,18,19]：UII 能通過GPR14 介導并活化NAD (P)H 氧 化酶，進而誘導多種炎性細胞產生ROS，而ROS 又可以通過介導激活MEK 并活化MAPK信號通路，并最終激活核轉錄因子-κB（nuclearfactor-κB,NF-κB），而NF-κB的活化是AS 血管損傷過程中多種炎癥因子表達的信號轉導過程中所涉及的最重要下游事件，最終導致炎癥因子表達上調。同時也有研究表明[20]：RhoA/ROCK 通路介導了UII 誘導的內皮祖細胞遷移過程及巨噬細胞衍生的泡沫細胞形成過程，提示RhoA/ROCK 通路可能也介導了UII 的致炎效應。因此，以上述研究為基礎，繼續(xù)深入探討UII 來源的炎癥因子產生的致炎效應與RhoA/ROCK 通路及其他信號通路的聯系，進而揭示RhoA/ROCK 通路調控UII 的新致炎機制，對于進一步闡明炎癥在AS中的作用機制具有重要意義。

3 小結

AS 是一個由多種因素、多種環(huán)節(jié)介導的炎癥反應過程，高血脂、高血壓、糖尿病等危險因素與AS的發(fā)生密切相關。UII 的血管收縮作用、促進炎癥效應及促進VSMC 增殖的作用及其他心血管作用在AS發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要作用。因此，繼續(xù)深入研究UII 與AS 病理生理過程的關系，進一步闡明UII在AS 中的作用機制及其相關信號轉導通路，不但有助于闡明AS 的發(fā)病機制，還可以為研究AS相關的藥物和AS的防治提供新的靶點和途徑。