李朋， 劉軍， 王東來， 韓彬， 韋偉*

家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous pol?yposis，F(xiàn)AP）是一組以結(jié)直腸多發(fā)腺瘤為特征的常染色體顯性遺傳的綜合征。除了結(jié)直腸病變，還可能合并先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生、胃與十二指腸息肉、肝胚胎細(xì)胞瘤、骨瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、遺傳性硬纖維瘤病、牙齒畸形和甲狀腺癌等腸外病變。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)AP合并甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生率為2%左右，雖然FAP相關(guān)的甲狀腺乳頭狀癌惡性程度低，預(yù)后良好，與一般甲狀腺乳頭狀癌相比，其治療原則并無特殊，但是FAP相關(guān)的甲狀腺乳頭狀癌有其獨(dú)特的形態(tài)學(xué)改變，甲狀腺外科、影像科和病理科醫(yī)生應(yīng)該熟悉其病變特點(diǎn)，以免在臨床工作中只診治甲狀腺乳頭狀癌，而遺漏FAP的診斷。筆者近期診治一例FAP相關(guān)的甲狀腺乳頭狀癌，報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 術(shù)前資料過程

患者為26歲女性，因體檢發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺腫物1月余入院，查體：右側(cè)甲狀腺可觸及一大小約2.0 cm×1.0 cm腫物，甲狀腺峽部可觸及一大小約1.0 cm×0.5 cm腫物，左側(cè)甲狀腺可觸及一大小約1.0 cm×1.0 cm腫物，以上腫物均質(zhì)地韌，活動(dòng)度差，邊界尚清，表面光滑，無壓痛，隨吞咽上下活動(dòng)。門診彩超提示：甲狀腺雙側(cè)葉及峽部多發(fā)腫物，考慮甲狀腺癌可能，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)未見異常腫大（圖1?2）。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（fine needle aspi?ration，F(xiàn)NA）：雙側(cè)甲狀腺乳頭狀癌。患者入院后，給予完善相關(guān)檢查，其中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、均基本正常。

1.2 手術(shù)方法

患者完善術(shù)前準(zhǔn)備后，限期在全身麻醉下行了甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中探查所見：甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)腫物，較大者位于右側(cè)葉，大小約2 cm×1 cm，均質(zhì)地偏硬，但未突破甲狀腺背膜。手術(shù)過程順利，術(shù)后恢復(fù)良好，給予口服左旋甲狀腺素片TSH抑制治療。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)結(jié)果

手術(shù)后常規(guī)病理提示：“甲狀腺右葉及峽部”甲狀腺乳頭狀癌，共6處病灶，最大直徑分別為：16 mm，14 mm，5 mm，3 mm，1.5 mm和1 mm；“甲狀腺左葉”甲狀腺乳頭狀癌，共7處病灶，最大直徑分別為：9 mm，6 mm，5.5 mm，4 mm、2 mm、2 mm和0.5 mm（圖3）；“中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)”共7枚，均未見轉(zhuǎn)移癌；本甲狀腺乳頭狀癌為為篩狀?桑椹狀變異性，本病變類型同F(xiàn)AP相關(guān)，建議行結(jié)腸鏡檢查。

2.2 多器官篩查

患者初步診斷FAP相關(guān)的甲狀腺癌后，針對結(jié)腸和常見的腸外病變部位給予系統(tǒng)的篩查。其中眼底鏡發(fā)現(xiàn)先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大；胃十二指腸鏡發(fā)現(xiàn)胃底有4枚息肉，取活檢確診為多發(fā)胃底腺息肉；電子結(jié)腸鏡提示：結(jié)腸全段和直腸多發(fā)息肉，數(shù)量約數(shù)百枚，分段取活檢確診為：多發(fā)管狀腺瘤。（表1）

2.3 家族史

以患者為中心，對其直系親屬病史進(jìn)行詳細(xì)了解?；颊吒赣H健在，母親死于結(jié)腸癌?；颊哂幸粋€(gè)姐姐和一個(gè)弟弟，姐姐已婚，育有一子，弟弟未婚未育?；颊吒赣H、姐姐、弟弟和侄兒行電子結(jié)腸鏡篩查，結(jié)果均為陰性，但由于種種原因，未行APC（adenomatous polyposis coli）基因檢測。

表1 FAP相關(guān)的甲狀腺乳頭狀癌多器官篩查及結(jié)果

2.4 APC基因檢測

取患者的外周抗凝血約300 μL，分別用Sanger測序法和MLPA法測序，然后與基因庫正常的APC基因?qū)Ρ?。檢測到患者APC基因移碼突變，突變命名為NM_000038.5：c.1875_1878del（p.N627fs*2）。第1875?1878堿基缺失使密碼子閱讀框改變，導(dǎo)致翻譯出的蛋白提前終止。該突變在千人基因組及ESP6500數(shù)據(jù)庫中未見收錄，在家族性腺瘤性息肉病患者中有報(bào)道，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南變異序列的分類，該突變?yōu)橹虏⊥蛔儭?/p>

3 討論

家族性腺瘤性息肉病是一組以結(jié)直腸多發(fā)腺瘤為特征的常染色體顯性遺傳的綜合征，其主要病因?yàn)锳PC基因突變導(dǎo)致的蛋白表達(dá)異常，APC基因是一種抑癌基因，位于染色體位于5q21區(qū)域，其表達(dá)的APC蛋白主要功能為調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、粘著及染色體穩(wěn)定等［1］。隨著年齡增長，幾乎100%會(huì)發(fā)生癌變。如果未行預(yù)防性結(jié)腸切除手術(shù)，則平均癌變年齡為39歲，平均自然壽命為42歲。由于FAP癌變率高，所以臨床一經(jīng)診斷，一般均應(yīng)建議行預(yù)防性全結(jié)腸切除手術(shù)［2］。FAP除了典型的結(jié)直腸病變，還可能合并先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生、胃與十二指腸息肉、肝胚胎細(xì)胞瘤、骨瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、遺傳性硬纖維瘤病、牙齒畸形和甲狀腺癌等腸外病變［3］。

1949年，Crail第一次報(bào)道了FAP相關(guān)的甲狀腺癌，其發(fā)病率為FAP的1%～2%，中位發(fā)病年齡為25～28歲，男女發(fā)病比例為1∶3～4。1/3患者與FAP同時(shí)診斷，1/3患者先于FAP診斷，1/3患者遲于FAP診斷［4］。所以相關(guān)指南建議：FAP患者至少每年行一次甲狀腺彩超檢查，如果發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)直徑＞1 cm，則行FNA檢查，排除甲狀腺癌［5］。反之，筆者認(rèn)為：多灶性甲狀腺癌特別是雙側(cè)葉和峽部均有病灶的患者，應(yīng)該詢問其有無結(jié)腸疾病家族史，如果病理學(xué)表現(xiàn)符合FAP相關(guān)的甲狀腺癌，則需要行結(jié)腸鏡檢查和多器官篩查。本病例就是以甲狀腺癌的病理學(xué)診斷為線索，完成了FAP的診斷，所以甲狀腺外科、影像科和病理科醫(yī)生應(yīng)該熟悉FAP相關(guān)的甲狀腺癌病變特點(diǎn)，以免在臨床工作中只診治甲狀腺乳頭狀癌，而遺漏了FAP。

FAP相關(guān)的甲狀腺癌在形態(tài)學(xué)上除了多病灶的特點(diǎn)，還有其非常獨(dú)特的病理學(xué)改變，叫篩狀?桑椹狀改變（cribriform morular variant，CMV）。1994年，Harach等首次提出FAP相關(guān)的甲狀腺癌具有獨(dú)特的病理學(xué)改變［6］。1999年，Cameselle?Teijeiro和Chan報(bào)道了4例FAP相關(guān)的甲狀腺癌，并將這種獨(dú)特的病理學(xué)改變正式命名為CMV［7］。CMV的主要病理學(xué)特點(diǎn)是：①腫物邊界清或不清；②構(gòu)成復(fù)雜，以不同比例的乳頭，篩狀，實(shí)性，梁狀，濾泡結(jié)構(gòu)，伴散在分布的桑葚樣結(jié)構(gòu)組成；③篩狀區(qū)域缺乏纖維血管間質(zhì)，實(shí)性區(qū)域可見旋渦狀的桑葚樣結(jié)構(gòu)，但缺乏角化或細(xì)胞間橋；④核分裂和壞死不常見；⑤缺乏膠質(zhì)；⑥瘤細(xì)胞呈立方，柱狀或梭形；⑦可見PTC樣核特征（圖4）。FAP相關(guān)的甲狀腺癌的獨(dú)特病理學(xué)改變是診斷FAP的重要線索和關(guān)鍵點(diǎn)，雖然CMV改變比較獨(dú)特，但是由于該種病例國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，病理科醫(yī)生也應(yīng)該熟悉和加強(qiáng)認(rèn)識，以免遺漏FAP的診斷。

1986年APC基因首次由Herrera在一位患有直腸腫瘤及智力缺陷的Gardner綜合征的患者染色體上發(fā)現(xiàn)，該患者的5號染色體長臂上有一段缺失［8］。隨后發(fā)現(xiàn)APC基因是FAP的致病基因。APC基因是一個(gè)很大的管家基因，全長含有一個(gè)8538 bp的開放式可讀框架，共15個(gè)外顯子。APC蛋白與 β連環(huán)蛋白（beta?catenin）形成復(fù)合物，導(dǎo)致β連環(huán)蛋白降解。如果缺乏APC蛋白，過多的β連環(huán)蛋白就會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)的聚集（圖5）。研究顯示，APC基因的損失對細(xì)胞成長與細(xì)胞死亡之間的平衡有一定的影響，APC基因控制細(xì)胞數(shù)量。

總結(jié)如下，F(xiàn)AP相關(guān)的甲狀腺乳頭狀癌在形態(tài)學(xué)上具有多灶性特點(diǎn)，篩狀?桑葚狀改變是其典型的病理學(xué)特點(diǎn)。臨床中如果遇到疑似病例，應(yīng)該詳細(xì)詢問家族史、行包括腸鏡在內(nèi)的多腺體篩查和檢測APC基因。如果FAP診斷成立，應(yīng)建議患者到胃腸外科行預(yù)防性結(jié)腸切除手術(shù)，以免延誤診治，影響預(yù)后。