蘭麗琴 胡盛書 馬曉煒 韓 俊

(廣東省廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州市 510800，電子郵箱：747287944@qq.com)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)的臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)過稀、月經(jīng)少發(fā)、閉經(jīng)、不孕癥，或伴有腰、膝疼痛無力、潮熱出汗、失眠，注意力不集中，并有可能發(fā)展為卵巢功能衰竭[1-2]。西醫(yī)主要采用雌激素替代療法、口服避孕藥、脫氫表雄酮、促排卵療法和輔助生殖技術(shù)等方法進(jìn)行治療。有學(xué)者報告，中醫(yī)藥治療DOR有明顯優(yōu)勢，且毒副作用小[3]。目前，對于DOR中醫(yī)辨證分型的臨床特點及其不同辨證分型的治療效果如何，尚不清楚。因此，本研究擬探討DOR的中醫(yī)辨證分型，以及各個證型與患者年齡、抗繆勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇水平的關(guān)系，并觀察根據(jù)中醫(yī)辨證分型治療的效果，探討中醫(yī)辨證分型的臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2018年6月我院收治的DOR患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5],即10 IU/L<血清FSH≤40 IU/L，或基礎(chǔ)血清FSH/LH>3，或AMH水平<1 ng/mL；(2)患者年齡18～45歲；(3)生命體征平穩(wěn)，意識清楚，能配合醫(yī)者完成試驗；(4)入組前3個月未口服任何激素類藥物治療，且無肝腎功能異常；(5)患者及其家屬了解本次研究的目的、操作流程及可能存在的危害，表示可接受，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因其他疾病導(dǎo)致的月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)和不孕，如多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、卵巢不敏感綜合征等;(2)有嚴(yán)重精神疾病，如重度焦慮、抑郁癥、精神分裂癥等；(3)合并嚴(yán)重的肺、肝、腎、心臟疾病及各系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。?4)拒絕簽署相關(guān)協(xié)議書患者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的DOR患者共450例，年齡20～45(36.64±5.23)歲。DOR的可能誘因：流產(chǎn)手術(shù)史126例，醫(yī)源性損傷54例，感染68例，感染合并流產(chǎn)手術(shù)史17例，自身免疫性因素19例，心理因素8例，心理因素合并流產(chǎn)手術(shù)史4例，家族遺傳史8例，原因不明146例。

1.2 中醫(yī)辨證分型的方法 根據(jù)文獻(xiàn)[6-7]及患者臨床表現(xiàn)，將患者分為以下3種證型。(1)肝腎陰虛型：月經(jīng)先期，經(jīng)量少，經(jīng)色紅，或閉經(jīng)、不孕，伴腰膝酸軟，頭暈耳鳴，五心煩熱，失眠多夢，潮熱顴紅，口干目澀，陰道干澀，舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)。(2)脾腎陽虛型：月經(jīng)后期，經(jīng)量少，經(jīng)色淡紅，質(zhì)地稀薄，或閉經(jīng)，不孕，伴面色白 光白，神疲乏力，納呆口淡，脘腹脹滿，肢體困重，大便溏薄，性欲淡漠，舌淡胖邊有齒痕，苔薄白或白膩，脈沉細(xì)。(3)血枯血瘀型：月經(jīng)后期，經(jīng)量少，經(jīng)色紫暗，有血塊，或閉經(jīng)，不孕，伴面色晦暗，胸悶胸痛，小腹疼痛，經(jīng)前尤甚，舌紫暗或有瘀斑，苔薄黃，脈澀或弦。

1.3 治療方法 (1)肝腎陰虛型[6]。采用滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血活血法。方藥組成：柴胡10 g，當(dāng)歸9 g，茯苓12 g，鹿角膠片12 g(先煎) ，淫羊藿12 g，菟絲子20 g，川續(xù)斷12 g，制香附9 g，八月札12 g，夏枯草15 g，枸杞子12 g，紫河車15 g，茺蔚子10 g，川牛膝10 g，椿根皮18 g。(2) 脾腎陽虛型[6]。采用溫腎暖脾、益氣活血法。方藥組成：炙黃芪15 g，黨參15 g，淫羊藿15 g，菟絲子15 g，覆盆子15 g，炒山藥15 g，仙茅12 g，巴戟天12 g，炒當(dāng)歸12 g，枸杞子12 g，山茱萸10 g，鹿角霜6 g(先煎)，砂仁12 g，熟地黃15 g，制附子10 g，茺蔚子10 g，紫河車10 g，紫石英30 g(先煎)。 (3) 血枯血瘀型[7]。采用益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎活血法。方藥組成：熟地黃20 g，枸杞子15 g，菟絲子15 g，巴戟天15 g，山藥15 g，懷牛膝15 g，鱉甲20 g，當(dāng)歸15 g，赤芍15 g，川芎10 g，益母草15 g，丹參20 g，甘草5 g。均為1劑/d，水煎取汁分兩次服用。1個月為1個療程，連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較不同辨證分型患者的年齡，以及治療前血清AMH、FSH、LH、雌二醇水平(采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測)。AMH正常值為2.5～2.8 ng/mL；FSH正常值為6～26 IU/L；LH正常值為8.7～76.3 IU/L；雌二醇正常值為146.8～367 pg/mL。(2)分析各個中醫(yī)辨證分型的發(fā)生情況隨患者年齡、AMH、FSH、LH、雌二醇水平的變化趨勢。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]進(jìn)行療效評價。療效指數(shù)=(治療前積分和-治療后積分和)/治療前積分和×100%。痊愈：不孕患者妊振，其他患者月經(jīng)經(jīng)量、周期均恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，療效指數(shù)≥95%。顯效：月經(jīng)經(jīng)量、周期較治療前均明顯改善，70%≤療效指數(shù)<95%。有效：不孕患者妊振失敗，但月經(jīng)經(jīng)量、周期較治療前均稍改善，30%≤療效指數(shù)<70%；無效：月經(jīng)經(jīng)量、周期較治療前均無變化，療效指數(shù)<30%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以(x±s)表示，比較采用方差分析。采用SAS軟件進(jìn)行Cochran-Armitage趨勢檢驗分析中醫(yī)辨證分型發(fā)生情況隨DOR患者年齡、AMH、FSH、LH、雌二醇的變化趨勢。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DOR患者的中醫(yī)辨證分型 450例DOR患者中，肝腎陰虛型246例(54.7%)，脾腎陽虛型154例(34.2%)，血枯血瘀型50例(11.1%)。

2.2 不同中醫(yī)辨證分型患者治療前AMH、FSH、LH、雌二醇水平比較 肝腎陰虛型患者的年齡大于其他證型的患者(P<0.05)；治療前，肝腎陰虛型患者的AMH及雌二醇水平低于其他證型的患者(均P<0.05)，3組FSH、LH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 不同中醫(yī)辨證分型患者年齡治療前AMH、FSH、LH、雌二醇水平比較(x±s)

注：與脾腎陽虛型比較，①P<0.05，與血枯血瘀型比較，②P<0.05。

2.3 DOR患者中醫(yī)辨證分型與年齡及AMH、FSH、LH、雌二醇水平的關(guān)系 Cochran-Armitage趨勢檢驗結(jié)果顯示，DOR患者肝腎陰虛型的發(fā)生與年齡、治療前雌二醇及AMH水平之間存在線性變化趨勢(均P<0.05)，即肝腎陰虛型患者的比例隨患者年齡增加、雌二醇及AMH水平降低而增加。見表2至表7。

表2 不同年齡段各個中醫(yī)辨證分型的發(fā)生情況(n)

表3 不同AMH段各個中醫(yī)辨證分型的發(fā)生情況(n)

表4 不同F(xiàn)SH段各個中醫(yī)辨證分型的發(fā)生情況(n)

表5 不同LH段各個中醫(yī)辨證分型的發(fā)生情況(n)

表6 不同雌二醇水平各個中醫(yī)辨證分型的發(fā)生情況(n)

表7 Cochran-Armitage趨勢檢驗結(jié)果

2.4 不同中醫(yī)辨證分型患者的療效 治療后，肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、血枯血瘀型患者治療總有效率分別為88.2%(217/246)、80.5%(124/154)、74.0%(37/50)，見表8。

表8 3組不同辨證分型組患者臨床療效比較[ n(%)]

3 討 論

近年來，DOR的發(fā)病率逐漸上升，這與社會經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，人們生活方式、工作節(jié)奏及飲食結(jié)構(gòu)的改變有很大關(guān)系[9]。年齡是影響女性卵巢功能的重要因素之一，女性30歲之后其卵巢儲備功能逐漸下降，尤其是35歲之后可明顯下降[10]。此外，現(xiàn)代女性工作、生活等壓力巨大，常易發(fā)生代謝紊亂，血液循環(huán)不暢，這可能是誘發(fā)DOR發(fā)病的重要原因[11]。

中醫(yī)學(xué)中雖沒有DOR的病名，但其屬于“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過少”“不孕”“血枯經(jīng)閉”等范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分杏涊d“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。女性一生需要經(jīng)歷經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等階段，數(shù)傷于血，隨著年齡增長，腎中陰精日漸干涸，倘若加之日后生活失于調(diào)攝，則易導(dǎo)致“陰常不足”的體質(zhì)。本研究450例DOR患者中，中醫(yī)辨證分型為肝腎陰虛型246例(54.7%)、脾腎陽虛型154例(34.2%)、血枯血瘀型50例(11.1%)，提示在臨床上肝腎陰虛型的DOR患者可能是最常見的證型。此外，肝腎陰虛型DOR患者的年齡大于其他證型的患者(P<0.05)，趨勢檢驗也提示DOR患者中肝腎陰虛型的比例隨患者年齡增加而增加(P<0.05)。這提示在年齡大的DOR患者中，肝腎陰虛型更為常見。

AMH是由卵泡發(fā)育早期階段的卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，可較好地反映卵巢儲備功能且不受月經(jīng)周期的影響。雌二醇作為經(jīng)典的雌孕激素，主要來源于卵巢的中卵泡細(xì)胞，對維持女性發(fā)育、妊娠、調(diào)節(jié)月經(jīng)具有重要作用。血清雌二醇水平下降，可表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕及子宮、卵巢、乳房體積縮小，并且出現(xiàn)血管舒縮癥狀，如潮熱、出汗及泌尿生殖道癥狀、情緒精神癥狀等。本研究結(jié)果還顯示，治療前，與其他證型的患者比較，肝腎陰虛型患者的AMH及雌二醇水平均降低(均P<0.05)，且DOR患者中肝腎陰虛型的比例隨患者血清雌二醇及AMH水平降低而增加(均P<0.05)。這提示，與脾腎陽虛型、血枯血瘀型的患者比較，肝腎陰虛型DOR患者的病情可能更加嚴(yán)重。腎藏精，主生長發(fā)育與生殖。肝藏血，腎藏精，精生血，血亦生精，故有“肝腎同源”之說。肝腎陰虛導(dǎo)致氣滯，血稠，脈絡(luò)阻滯，嚴(yán)重影響卵巢的血液循環(huán)，增加DOR發(fā)生風(fēng)險。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人體解剖學(xué)來看，肝腎周圍有人體大動脈、靜脈，血運密集，一旦血運阻滯可能對雙側(cè)卵巢靜脈影響更大[12]。因此，血清AMH、雌二醇水平在臨床上或可作為診斷肝腎陰虛型DOR的參考依據(jù)。

目前，臨床上治療DOR沒有特效藥，西醫(yī)主要是以對癥治療為主，但其治療效果有限，并且有較明顯的耐藥性，復(fù)發(fā)率較高。本研究根據(jù)辨證分型給予治療，治療后，不同證型的DOR患者的總有效率達(dá)74%%～88.2%，均取得較好的療效，其中肝腎陰虛型患者的總有效率相對較高。

綜上所述，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可將DOR患者分為肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、血枯血瘀型，肝腎陰虛型患者在臨床中多見，其比例隨患者年齡增加、治療前雌二醇及AMH水平降低而增加；在辨證論治時，不同證型的DOR患者均取得較好的療效，其中肝腎陰虛型患者的總有效率相對較高。