譚昭麟

抗生素是指由真菌、放線菌或細(xì)菌等微生物產(chǎn)生的，具有殺菌或抑菌活性的代謝產(chǎn)物。最早的抗生素——青霉素，是1929年由英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)的。在二戰(zhàn)期間，它曾經(jīng)挽救了上百萬(wàn)士兵的生命。弗萊明本人因此榮獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。從那以后的半個(gè)多世紀(jì)中，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了近萬(wàn)種抗生素，為細(xì)菌感染性疾病的治療帶來(lái)福音。

然而，由于抗生素的廣泛應(yīng)用或不恰當(dāng)使用，以及致病菌對(duì)抗生素敏感性發(fā)生的變化，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療往往難以奏效。

1961年，英國(guó)發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林的超級(jí)金黃色葡萄球菌MRSA。

1986年，法國(guó)和英國(guó)發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素的超級(jí)腸球菌VRE。

2009年，印度出現(xiàn)了一種幾乎可以對(duì)所有抗生素產(chǎn)生抗藥性的NDM-1超級(jí)耐藥腸桿菌……

各種新型多重耐藥菌，甚至超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)，讓細(xì)菌學(xué)家不得不面對(duì)這樣一個(gè)事實(shí)，即細(xì)菌耐藥的進(jìn)化速度可能已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了新型抗生素的研發(fā)周期。人類真的即將陷入無(wú)藥可救的困境嗎？要回答這個(gè)棘手的問(wèn)題，我們需要了解細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因，以及如何合理使用抗生素。

細(xì)菌的“自救”——為啥變強(qiáng)了？

細(xì)菌的耐藥性又稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)于某種抗生素作用的耐受性。監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性的意義在于可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理選擇抗生素，并且可以預(yù)測(cè)抗菌治療的效果。

▲細(xì)菌耐藥的進(jìn)化策略

細(xì)菌耐藥分為天然耐藥和獲得性耐藥。根據(jù)達(dá)爾文的進(jìn)化理論，基因的突變是完全隨機(jī)的，而自然界將會(huì)為這些突變的基因提供選擇壓力。細(xì)菌在漫長(zhǎng)的進(jìn)化中，基因的每次隨機(jī)突變結(jié)果逐漸累積，最終使細(xì)菌的基因庫(kù)中出現(xiàn)了各種耐藥基因，這就是細(xì)菌的天然耐藥。當(dāng)人們長(zhǎng)期使用某種抗生素治療時(shí)，抗生素為菌群提供了選擇壓力，使得對(duì)該抗生素耐藥的菌株逐漸占據(jù)優(yōu)勢(shì)，抗生素的治療效果就會(huì)逐漸下降。天然耐藥一般只針對(duì)一種或兩種相似的抗生素，在細(xì)菌耐藥性上不占主要地位。

值得人們關(guān)注的是獲得性耐藥，即細(xì)菌在選擇壓力下，通過(guò)接合型質(zhì)粒、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)或基因重組的方式獲得外來(lái)基因片段而產(chǎn)生的耐藥性。在這種情況下，細(xì)菌的耐藥基因可以跨物種在不同菌株間轉(zhuǎn)移，很容易導(dǎo)致多重耐藥。號(hào)稱能抵抗大部分抗生素的超級(jí)細(xì)菌就是通過(guò)這種方式進(jìn)化出來(lái)的。然而，獲得性耐藥并不穩(wěn)定，細(xì)菌也有可能因丟失耐藥基因片段而失去耐藥性。

▲細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制

在與抗生素的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)過(guò)程中，細(xì)菌通過(guò)以上兩種進(jìn)化方式對(duì)人類展開(kāi)反擊。人類的抗生素發(fā)現(xiàn)史，同時(shí)也成為一部細(xì)菌耐藥進(jìn)化史。而細(xì)菌耐藥的具體生化機(jī)制同樣精彩紛呈，簡(jiǎn)直是一部活生生的《孫子兵法》。

▲青霉素耐藥

這款抗生素界最早的明星產(chǎn)品，其作用機(jī)制是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而將其殺滅。葡萄球菌、淋病奈瑟菌等細(xì)菌就針對(duì)青霉素進(jìn)化出了一種β-內(nèi)酰胺酶，這種β-內(nèi)酰胺酶就像一柄利刃，可以單刀直入，切斷青霉素分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，直接將其水解而失去抗菌活性。肺炎鏈球菌則劍走偏鋒，它會(huì)改變自身細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白，編碼產(chǎn)生一種新的低親和力的蛋白，使青霉素不能結(jié)合到細(xì)胞壁上，從而無(wú)法發(fā)揮作用。通俗地講，就是像特工一樣“變裝”，把自己偽裝起來(lái)，使青霉素?zé)o法識(shí)別。

▲氯霉素耐藥

抑菌性廣譜抗生素氯霉素可作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，阻撓細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。流感嗜血桿菌則進(jìn)化出了一種鈍化酶，這種鈍化酶就像細(xì)菌派出的“間諜”一樣，打入敵人內(nèi)部，與氯霉素分子結(jié)合，對(duì)氯霉素的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行“改造”，被鈍化酶改造過(guò)的氯霉素失去了活性，不能與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，從而無(wú)法發(fā)揮藥效。

▲其他耐藥策略

面對(duì)四環(huán)素，有的大腸桿菌會(huì)“丟卒保車(chē)”，扔掉自身外膜上的一種蛋白OmpF，造成外膜通透性下降，使四環(huán)素?zé)o法通過(guò)外膜進(jìn)入菌體，從而達(dá)到“御敵于國(guó)門(mén)之外”的目的。銅綠假單胞菌則會(huì)拋棄外膜蛋白D2，從而對(duì)亞胺培南耐藥。與之相反，金黃色葡萄球菌則針對(duì)喹諾酮進(jìn)化出了一種特殊的藥物泵出系統(tǒng)，只要有藥物進(jìn)入菌體，它就開(kāi)動(dòng)馬達(dá)，將其統(tǒng)統(tǒng)“遣返”。

魔高一尺、道高一丈之藥敏試驗(yàn)

既然細(xì)菌容易產(chǎn)生耐藥性，那么臨床工作者靠什么選擇用藥呢？就是靠藥敏試驗(yàn)。當(dāng)我們因細(xì)菌感染而住院治療時(shí)，常聽(tīng)到醫(yī)生說(shuō)要做藥敏試驗(yàn)。那么，什么是藥敏試驗(yàn)？藥敏試驗(yàn)有什么作用呢？

所謂藥敏試驗(yàn)，是抗菌藥物敏感性試驗(yàn)的簡(jiǎn)稱。藥敏試驗(yàn)的意義在于，可以預(yù)測(cè)抗菌治療效果。當(dāng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果為“敏感”時(shí)，治療可能有效，而當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果提示“耐藥”時(shí)，使用該藥物治療肯定無(wú)效。因此，藥敏試驗(yàn)就起到了指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇使用抗生素的作用。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)藥敏試驗(yàn)結(jié)果為“耐藥”時(shí)，應(yīng)馬上更換藥物，確保治療效果。另外，藥敏試驗(yàn)還起到監(jiān)測(cè)細(xì)菌的耐藥性，分析和掌握耐藥菌的變異規(guī)律，控制和預(yù)防耐藥細(xì)菌流行的作用。

抗生素的“升級(jí)”

——精準(zhǔn)打擊細(xì)菌

超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)為人類敲響了警鐘。目前，抗生素的濫用已深入社會(huì)的各行各業(yè)，我們每個(gè)人都是抗生素濫用的受害者，也都對(duì)濫用抗生素的現(xiàn)狀難辭其咎。2015年，美國(guó)率先提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念，旨在尋找治療疾病的精確靶點(diǎn)，從而制定個(gè)性化治療方案，為患者減輕負(fù)擔(dān)，提高醫(yī)療效益。2016年，我國(guó)也啟動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。

▲精準(zhǔn)用藥

所謂精準(zhǔn)醫(yī)療，是指通過(guò)高通量基因測(cè)序、大數(shù)據(jù)分析等手段，建立一種在個(gè)體基因、環(huán)境、生活方式等基礎(chǔ)上的，因人因病而異的，更加精確的個(gè)體化醫(yī)療。對(duì)感染性疾病的治療而言，抗生素的精準(zhǔn)用藥是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。

當(dāng)前，抗生素的使用多為醫(yī)生憑經(jīng)驗(yàn)用藥。然而，經(jīng)驗(yàn)性用藥不可能百分百奏效，一旦碰到耐藥菌，或者使用的藥物不敏感，就會(huì)導(dǎo)致經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效。因此，我們有時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)，明明在醫(yī)院打了好幾天抗生素，但就是不管用。而抗生素的精準(zhǔn)用藥，是指根據(jù)定量藥敏試驗(yàn)結(jié)果和藥代動(dòng)力學(xué)模型，選擇敏感性藥物，同時(shí)以適當(dāng)?shù)姆椒ā⑦m當(dāng)?shù)膭┝?、適當(dāng)?shù)臅r(shí)間準(zhǔn)確用藥，避免不必要的用藥，并隨時(shí)注意該藥物的禁忌、不良反應(yīng)、相互作用等，以達(dá)到安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥目的。因此，推廣抗生素的精準(zhǔn)用藥，是解決目前抗生素濫用和細(xì)菌耐藥矛盾的主要途徑。

▲畜牧養(yǎng)殖業(yè)

養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)的抗生素濫用現(xiàn)象遠(yuǎn)比人類嚴(yán)重得多。2008年，荷蘭的一項(xiàng)研究將畜牧業(yè)抗生素濫用與人畜共患病聯(lián)系到了一起。畜牧業(yè)抗生素濫用不僅促進(jìn)超級(jí)細(xì)菌的傳播，動(dòng)物體內(nèi)殘留的抗生素也能在人體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致人體被各種慢性毒副作用影響。在精準(zhǔn)醫(yī)療的指導(dǎo)下，養(yǎng)殖業(yè)者應(yīng)該準(zhǔn)確了解和掌握每種抗生素的療效和使用劑量，優(yōu)先使用窄譜抗生素和交替使用不同抗生素，嚴(yán)格遵守休藥制度，在屠宰或捕撈前應(yīng)停止使用抗生素，以便動(dòng)物將體內(nèi)的抗生素充分代謝。

▲基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)

精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)醫(yī)務(wù)工作者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理者提出了新的要求：其一是提高專業(yè)素質(zhì)和業(yè)務(wù)水平。做出精確診斷是實(shí)施精確治療的前提，臨床應(yīng)根據(jù)病原學(xué)診斷和藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。其二是規(guī)范基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥管理制度，加大監(jiān)管力度和宣傳力度，鼓勵(lì)處方醫(yī)生為患者定制個(gè)性化給藥機(jī)制，選擇敏感性抗生素。

▲普通患者

對(duì)于咱們老百姓來(lái)說(shuō)，理性地看待抗生素是合理使用抗生素的關(guān)鍵?？股夭皇庆`丹妙藥，并不是所有的普通感冒或腹瀉都需要用到它，抗生素也不應(yīng)被視為洪水猛獸，在所有情況下都堅(jiān)決抵制。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局早在2004年就規(guī)定，抗生素是處方藥，必須在醫(yī)生和藥師指導(dǎo)下使用。憑經(jīng)驗(yàn)自我用藥、預(yù)防性用藥、家庭常備抗生素等觀念都是不值得提倡的。