恩替卡韋單藥方案維持對(duì)初始行拉米夫定+阿德福韋酯方案治療慢性乙型肝炎及慢性乙型肝炎后肝硬化療效影響

劉小瑩，鄭宏波，王山軍，王一龍

陜西省咸陽市中心醫(yī)院傳染科(咸陽712000)

拉米夫定(LAM)是首個(gè)核苷類抗慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)病毒藥物，具有良好HBV抑制作用；但其較高耐藥發(fā)生率導(dǎo)致臨床應(yīng)用明顯受限；近年來為有效預(yù)防耐藥問題發(fā)生，LAM+阿德福韋酯(ADV)方案開始在臨床得到廣泛應(yīng)用[1]。LAM與ADV聯(lián)合抗病毒盡管能夠有效預(yù)防耐藥問題發(fā)生，但ADV長期應(yīng)用后包括腎臟和骨骼損傷在內(nèi)多種不良反應(yīng)，目前指南已不將LAM和ADV作為一線抗病毒藥物，同時(shí)亦不推薦LAM+ADV作為初始聯(lián)合治療方案[2]。環(huán)戊酰鳥苷類似物ETV屬于可有效降低HBV DNA復(fù)制藥物，初治人群12個(gè)月內(nèi)基本無耐藥發(fā)生，隨訪5年耐藥發(fā)生率僅為1%[3]；ETV目前已成為國內(nèi)外指南推薦一線抗病毒藥物，但對(duì)于LAM+ADV初始治療后患者能夠改為 ETV單藥維持尚缺乏充足證據(jù)[4]。本文旨在探討ETV單藥方案維持對(duì)初始行LAM+ADV方案CHB及CHB后肝硬化患者療效的影響，為維持抗病毒方案選擇提供更多參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集我院2012年1月至2015年5月收治CHB及CHB后肝硬化患者共475例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《CHB防治指南(2015年更新版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②LAM+ADV聯(lián)合抗病毒治療1年以上；③18～65歲；④方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肝炎病毒感染；②肝硬化失代償期；③原發(fā)性肝癌；④酒精性肝?。虎葑陨砻庖咝约膊。虎拗匾K器功能不全。將治療1年后仍采用LAM+ADV方案維持患者共273例設(shè)為對(duì)照組，改為ETV單藥方案維持患者202例設(shè)為觀察組，兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1兩組一般資料比較

2 治療方法

2.1 LAM+ADV方案：LAM[國藥準(zhǔn)字H20030581]100 mg/次，1次/d；ADV[國藥準(zhǔn)字H20050651]10 mg/次，1次/d。

2.2 ETV單藥方案：ETV(國藥準(zhǔn)字20052237)0.5 g/次，1次/d。

3 觀察指標(biāo)[6]入選患者每3個(gè)月檢測(cè)肝腎功能相關(guān)生化指標(biāo)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、超聲或CT影像學(xué)；每6個(gè)月檢測(cè)尿微量蛋白、β2微球蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白。其中HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由美國Abbott公司提供；HBV-DNA定量檢測(cè)采用羅氏LightCycler480熒光定量PCR儀，檢測(cè)值下限為1×103IU/ml；耐藥判定采用直接測(cè)序法，試劑盒由廈門艾德生物技術(shù)有限公司提供；Scr、β2微球蛋白異常及視黃醇結(jié)合蛋白檢測(cè)均采用羅氏Cobas 3000型全自動(dòng)生化分析儀，β2微球蛋白異常及視黃醇結(jié)合蛋白檢測(cè)正常值為0～0.025 g/mol；eGFR計(jì)算公式為175×肌酐1.234×年齡0.179，其中女性×0.79。

結(jié) 果

1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答效果比較 兩組隨訪1年HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組隨訪2年和3年HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限比較均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2兩組HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限比例比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

2 兩組耐藥發(fā)生率比較 兩組隨訪1年耐藥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組隨訪2年和3年耐藥發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3兩組耐藥發(fā)生率比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

3 兩組Scr和eGFR變化情況比較 兩組隨訪1年Scr較基線升高>50 μmol/L比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組隨訪2年和3年Scr較基線升高>50 μmol/L均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組隨訪1年、2年及3年eGFR較基線下降<30%均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

4 兩組尿微量白蛋白變化情況比較 觀察組隨訪1年、2年及3年β2微球蛋白異常和視黃醇結(jié)合蛋白異常均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表4兩組Scr和eGFR變化比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

表5兩組尿微量白蛋白變化情況比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

討 論

LAM是目前臨床應(yīng)用最為廣泛核苷類抗病毒藥物之一，具有療效滿意，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，但隨之而來的高耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦給臨床應(yīng)用帶來極大制約[7-8]。已有研究證實(shí)[9]，初治CHB患者抗病毒治療后1年耐藥發(fā)生率可達(dá)20%以上，而5年耐藥發(fā)生率則接近70%。ADV是一類單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，可有效抑制HBV DNA聚合酶活性，干擾病毒復(fù)制；因ADV和LAM、ETV間無交叉耐藥問題，被臨床大量用于LAM和ETV耐藥后挽救治療、耐藥發(fā)生前方案優(yōu)化及初始聯(lián)合治療[10]；但相關(guān)隨訪報(bào)道顯示[11]，ADV長時(shí)間口服后可導(dǎo)致明顯腎毒性，隨訪5年后腎功能損傷發(fā)生率可達(dá)9%，低磷血癥發(fā)生率則達(dá)25%；部分學(xué)者研究證實(shí)[12]，ADV口服是CHB患者腎功能損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本次研究結(jié)果中，采用LAM+ADV維持方案患者隨訪1～3年Scr水平顯著升高，而eGFR水平顯著下降，但ETV單藥方案則基本與基線水平持平，與以往學(xué)者報(bào)道結(jié)果相符。

ADV可導(dǎo)致腎小管損傷，但具體機(jī)制尚未完全闡明，其中可能原因包括[13]：①ADV具有較高腎近端小管OAT-1親和力，導(dǎo)致藥物于腎近端小管細(xì)胞內(nèi)富集；②ADV直接損傷腎小管線粒體功能，影響腎臟對(duì)于尿微量蛋白、磷等成分重吸收。ADV對(duì)于腎臟功能損傷作用最早出現(xiàn)于腎小管，表現(xiàn)為重吸收功能障礙，腎小球?yàn)V過功能障礙往往在后期發(fā)生。包括β2微球蛋白和尿視黃醇結(jié)合蛋白在內(nèi)尿微量蛋白因分子量較小，可直接通過腎小球?yàn)V過膜在腎近端小管部位重吸收，故正常成年人以上檢查結(jié)果應(yīng)為陰性[14]；而長期口服ADV后近端小管細(xì)胞可見大量藥物積聚，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體腫脹破壞，細(xì)胞供能不足，腎臟對(duì)于微量蛋白重吸收作用下降，故尿微量蛋白水平隨之升高[15]。臨床常規(guī)建議CHB患者口服抗病藥物后應(yīng)每隔3～6個(gè)月復(fù)查腎功能，但并無腎小管功能檢查項(xiàng)目；故相當(dāng)部分患者盡管腎功能常規(guī)生化指標(biāo)檢查結(jié)果正常，但腎臟功能往往已出現(xiàn)早期損傷[16]。本次研究結(jié)果中，采用 LAM+ADV維持治療CHB患者隨訪3年β2微球蛋白異常和視黃醇結(jié)合蛋白異常比例均達(dá)10%以上，其中大部分Scr和eGFR均處在正常水平范圍內(nèi)，進(jìn)一步證實(shí)以上觀點(diǎn)；同時(shí)筆者認(rèn)為β2微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白聯(lián)合檢測(cè)可用于ADV相關(guān)性腎損害早期診斷，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎小管功能以便及時(shí)調(diào)整藥物方案，避免遠(yuǎn)期嚴(yán)重腎功能損傷發(fā)生。

已有研究顯示[17]，LAM、ETV等核苷類似物耐藥多與rtLl80M、rtM204位點(diǎn)突變密切相關(guān)；故對(duì)于初始LAM+ADV方案治療后改為ETV單藥方案維持是否具有較高交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn)；本次研究結(jié)果中，觀察組隨訪2年和3年HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限均顯著高于對(duì)照組；觀察組隨訪2年和3年耐藥發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，提示ETV單藥方案應(yīng)用有助于提高CHB及CHB后肝硬化患者病毒學(xué)應(yīng)答效果，同時(shí)降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；以上證據(jù)能夠在一定程度上消除臨床醫(yī)師對(duì)于交叉耐藥發(fā)生擔(dān)憂。

綜上所述，ETV單藥方案維持用于初始行LAM+ADV方案CHB及CHB后肝硬化患者可有效提高病毒應(yīng)答效果，避免耐藥發(fā)生，并有助于保護(hù)腎臟功能，價(jià)值優(yōu)于LAM+ADV方案維持。