慢性乙型肝炎中醫(yī)證型研究

卓錦藍　龔先瓊

摘要：目前慢性乙型肝炎（CHB）的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標準，一般認為主要包括濕熱內(nèi)結(jié)證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證5種。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)CHB的中醫(yī)證型與非結(jié)合膽紅素（IBIL）、總膽紅素（TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、HBsAg、HBeAg、HBV-DNA、機體免疫狀態(tài)、細胞因子、肝臟病理及影像學(xué)指標存在一定的相關(guān)性。本文就CHB的中醫(yī)證型及其與上述指標的相關(guān)性進行綜述，旨在為CHB辨證分型的客觀化研究提供參考依據(jù)，以提高CHB的中醫(yī)診治水平。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎;中醫(yī)證型;理化指標

中圖分類號：R259.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.013

文章編號：1006-1959（2020）03-0043-03

Study on TCM Syndromes of Chronic Hepatitis B

ZHUO Jin-lan1，GONG Xian-qiong2

（1.the Second Clinical Medical College of Fujian University of TraditionalChinese Medicine，F(xiàn)uzhou350122，F(xiàn)ujian，China;

2.Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，Xiamen 361009，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：At present， there is no unified standard for the classification of TCM syndromes in chronic hepatitis B （CHB）. Generally， it is generally considered to include damp-heat internal syndrome， liver depression and spleen deficiency syndrome， liver and kidney yin deficiency syndrome， blood stasis obstruction syndrome， spleen and kidney yang deficiency 5 kinds of certificates. In recent years， a large number of studies have found that the traditional Chinese medicine syndrome of CHB and unbound bilirubin （IBIL）， total bilirubin （TBIL）， γ-glutamyl transpeptidase （GGT）， HBsAg， HBeAg， HBV-DNA， the body are some correlations among immune status， cytokines， liver pathology and imaging indicators. This article reviews the traditional Chinese medicine syndrome types of CHB and their correlation with the above indicators， and aims to provide a reference for the objective study of the syndrome differentiation of CHB to improve the diagnosis and treatment of CHB.

Key words：Chronic hepatitis B;TCM syndrome type;Physical and chemical indicators

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，屬于常見病、多發(fā)病。每年約65萬人因病情進展為肝功能衰竭、肝硬化和肝癌而死亡，嚴重的危害人們的生命安全[1]。中醫(yī)辨證治療CHB具有顯著的效果，可從護肝、抗纖維化、抑制HBV復(fù)制、調(diào)節(jié)免疫功能、提高臨床療效、減少藥物不良反應(yīng)等多個方面發(fā)揮作用[2]，但由于傳統(tǒng)中醫(yī)辨證結(jié)果與醫(yī)者主觀性密切相關(guān)，相同的患者可能辨證結(jié)果不統(tǒng)一，在一定程度上影響疾病的治療及預(yù)后評估。因此，本文對CHB的中醫(yī)證型與西醫(yī)理化指標的相關(guān)性進行綜述，以期使CHB的辨證更為精準、統(tǒng)一，避免因辨證錯誤導(dǎo)致的無效治療，同時進一步提高中西醫(yī)結(jié)合診療CHB的水平。

1 CHB中醫(yī)證型分布及標準

辨證論治是中醫(yī)診療疾病的前提條件與精髓，但目前CHB的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標準。陳少芳等[3]檢索36篇國內(nèi)外關(guān)于CHB分布的文獻，發(fā)現(xiàn)CHB常見的5種證型為濕熱蘊結(jié)證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證，其中以濕熱蘊結(jié)證、肝郁脾虛證出現(xiàn)頻率最高，該研究認為這一分布現(xiàn)象在一定程度上揭示了CHB病情進展中肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)是其基本病理基礎(chǔ)及重要環(huán)節(jié)，臨床治療時要兼顧濕熱瘀等病理因素和臟腑養(yǎng)護，病初著重清利濕熱或疏肝健脾，隨著病情進展，加以調(diào)養(yǎng)肝腎或溫補脾腎。2017年頒布的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》以指南的形式為CHB的中醫(yī)辨證制定了最新的統(tǒng)一標準，將CHB分為以下證型：濕熱內(nèi)結(jié)證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證[4]。

2與生化指標的關(guān)系

目前研究認為，CHB中醫(yī)證型與生化學(xué)指標具有一定的相關(guān)性，可在一定程度上反應(yīng)肝細胞受損程度及闡釋疾病臨床表現(xiàn)的中醫(yī)機理。姜楠等[5]研究發(fā)現(xiàn)，肝膽濕熱證患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、非結(jié)合膽紅素（IBIL）、總膽紅素（TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等肝功能指標均顯著升高，與肝郁脾虛型患者存在一定差異，其結(jié)果與黃繼琴[6]的研究相似，提示肝膽濕熱型患者肝細胞損害更嚴重，此階段是炎癥活動的主要表現(xiàn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，CHB為免疫相關(guān)性疾病，HBV病毒通過免疫反應(yīng)使肝細胞受損。ALT、AST是反應(yīng)肝實質(zhì)損害的標志，其中以ALT最敏感，當AST水平持續(xù)升高超過ALT時往往提示疾病慢性化程度加重;當肝細胞變性壞死，膽紅素代謝障礙或者肝內(nèi)膽汁淤積時，可以出現(xiàn)GGT、TBIL、IBIL升高。李琪等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎濕熱證患者TBIL、IBIL水平高于肝郁證患者，提示膽紅素水平升高多見于濕熱證患者，此結(jié)果與中醫(yī)理論相符，中醫(yī)理論認為濕邪困阻中焦，熏蒸肝膽，阻遏氣機，肝郁氣滯，疏泄不利，導(dǎo)致膽液不循常道而外溢肌膚、下注膀胱，故出現(xiàn)目黃、膚黃、小便黃的癥候，也印證了“黃家所得，從濕得之”。

3與HBsAg、HBeAg、HBV DNA的關(guān)系

歷代醫(yī)家多認為CHB為感染濕熱疫毒之邪（HBV）侵襲，因人體正氣無力驅(qū)逐疫毒之邪于體外，而長期潛伏于患者體內(nèi)，邪正相爭彼此消長盛衰變化，導(dǎo)致了病毒感染人體后呈現(xiàn)出不同的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。楊振等[8]將114例HBeAg陰性CHB患者分為5種證型，分析不同證型與HBV DNA水平之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA水平以濕熱中阻證最高，其他依次排列為肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證。夏先艷[9]對122例CHB患者進行研究，發(fā)現(xiàn)濕熱蘊結(jié)證患者HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平最高，其次為肝郁脾虛型患者，脾腎陽虛型患者HBsAg、HBeAg與其他各組存在差異。以上兩項研究提示CHB患者中醫(yī)辨證結(jié)果與病毒水平及活動情況存在一定的相關(guān)性，尤其與濕熱型關(guān)系密切，該結(jié)果可為中醫(yī)辨證微觀化研究提供參考。陳劍研究發(fā)現(xiàn)[10]，HBeAg陰性CHB患者的HBsAg定量以肝郁脾虛證、濕熱中阻證較高，此結(jié)果從中醫(yī)角度出發(fā)，該研究認為可能是這2個證型的患者尚處于邪氣盛而正氣未衰的階段，即所謂“邪實而正不甚虛”，提示在中醫(yī)治療過程中應(yīng)著重驅(qū)邪。以上研究顯示，CHB中醫(yī)辨證結(jié)果與HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平存在相關(guān)性，臨床中醫(yī)藥治療時可結(jié)合此三者指標予以判斷證型及指導(dǎo)合理用藥。

4與免疫功能的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)與免疫學(xué)的思想和內(nèi)容相互融合，目前認為中醫(yī)正氣的作用相當于西醫(yī)的免疫系統(tǒng)功能[11]：正氣衰敗，無力抵抗外邪，免疫功能下降，百病乃生。CHB病程中邪正相爭表現(xiàn)出的證型變化類似于HBV感染后機體出現(xiàn)的免疫功能狀態(tài)改變。臨床上可從細胞免疫狀態(tài)和證型的關(guān)系上出發(fā)，以期達到雙向調(diào)節(jié)免疫作用。CD4+T和CD8+T在機體免疫應(yīng)答中起著十分重要的作用，可將CD4+/CD8+作為判定機體免疫狀態(tài)的一個重要依據(jù)。嚴穎等[12]探究了HBV攜帶者細胞免疫功能與中醫(yī)證型的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎攜帶者CD4+T、CD4+/CD8+水平均較健康組降低，說明慢性乙型肝炎攜帶者的免疫功能低于健康人群，或存在免疫功能紊亂，這與中醫(yī)中正氣不足是CHB發(fā)病基礎(chǔ)的觀點相符合：CHB患者正氣水平按證型排列為濕熱中阻證>肝氣郁結(jié)證>脾氣虛證>腎氣虛證，提示病癥由實轉(zhuǎn)虛的同時，患者的免疫功能遞增性的失?；虻拖?。阮連國[13]對100例CHB患者中醫(yī)證型與細胞免疫的相關(guān)性進行研究，發(fā)現(xiàn)CD4+T水平以濕熱中阻證、肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證依次排列，CD8+T水平以肝腎陰虛證較高，CD4+/CD8+水平以肝郁脾虛證較高，脾腎陽虛證出現(xiàn)倒置情況，說明濕熱中阻證免疫清除能力最強，機體免疫狀態(tài)較好，可以在此時機進一步調(diào)節(jié)患者免疫功能以達到免疫清除的目的;而肝腎陰虛證和肝郁脾虛證患者處于免疫抑制狀態(tài)，此階段需要雙向調(diào)節(jié)免疫功能。細胞免疫是CHB機體免疫活動的主要表現(xiàn)，推動著疾病的發(fā)生發(fā)展，分析CHB不同證型之間的細胞因子水平差異可為臨床辨證分型提供客觀化依據(jù)。中醫(yī)認為，CHB的形成是由正氣不能抗邪所致，而機體的正氣與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫系統(tǒng)功能有密切聯(lián)系，臨床上可進一步發(fā)揮中醫(yī)對CHB多層次、多靶點、多途徑的免疫調(diào)節(jié)治療優(yōu)勢，結(jié)合免疫功能狀態(tài)選方用藥，可能是提高中西醫(yī)結(jié)合治療CHB的突破口。

5與細胞因子的關(guān)系

機體受HBV感染后，主要由Thl細胞介導(dǎo)細胞免疫Th2細胞參與體液免疫，兩者在機體正常時處于動態(tài)平衡，當機體受到抗原攻擊時兩者分泌不同的細胞因子相互調(diào)節(jié)或抑制，表現(xiàn)為Th1/Th2失衡致使疾病的產(chǎn)生或加重[14]。張振宇等[15]研究顯示，Th1細胞分泌的細胞因子（IL-2、IFN-γ）和Th2細胞分泌的細胞因子（IL-6、IL-10）在CHB患者不同證型中表現(xiàn)出不同水平，可為中醫(yī)辨證的客觀化提供依據(jù)，并對評估機體免疫功能狀態(tài)有一定的指導(dǎo)意義。羅俊華等[16]對120例HBeAg陰性CHB患者進行研究，以細胞因子IFN-γ、IL-4來間接反應(yīng)Thl、Th2類細胞功能，發(fā)現(xiàn)患者IL-4、IFN-γ水平在各證型中按濕熱中阻、肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛、脾腎陽虛順序排列，其中IL-4水平逐漸上升，IFN-γ水平逐漸下降，說明中醫(yī)證型與細胞因子水平有一定相關(guān)性?！坝兄T內(nèi)，必行諸外”，CHB中醫(yī)辨證分型所表現(xiàn)的外在癥狀與其內(nèi)在的免疫水平變化必然存在一定的聯(lián)系，CHB各證型中IFN-γ水平以濕熱中阻證最高提示該證型正邪交爭劇烈，即機體免疫反應(yīng)較為活躍，清除病毒的可能性較大，但也可能加重機體免疫損傷;肝郁脾虛型的IFN-γ水平較濕熱中阻型低，而IL-4水平高于濕熱中阻型，提示該型正虛無力驅(qū)邪外出，臨床癥狀較輕，屬中醫(yī)“正虛邪戀類”。本研究認為，CHB中醫(yī)證型與細胞因子水平有一定的相關(guān)性，可在不同程度上揭示慢性乙型肝炎免疫失調(diào)的現(xiàn)象。

6與肝臟病理及影像學(xué)指標的關(guān)系

6.1與肝組織病理的關(guān)系? 劉麗麗等[17]研究顯示，肝臟炎性反應(yīng)G≥2時以肝郁脾虛證多見，肝臟纖維化程度S≥2時以濕熱中阻證多見，且以肝郁脾虛證、濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證順序排列，G、S水平呈遞增趨勢，此結(jié)果驗證了CHB患者氣郁濕阻，臟腑功能失調(diào)，郁久化熱，濕熱壅滯，損耗肝腎之陰、脾腎之陽，血行緩慢，最終形成痞塊的臨床證型演變過程及轉(zhuǎn)歸與肝臟病理的炎癥、纖維化進展趨勢同步。張國梁等[18]對CHB患者3個比較常見的中醫(yī)證型與肝組織病理分級、分期的關(guān)系進行研究，結(jié)果顯示肝郁脾虛型、濕熱中阻型患者的肝臟病理分布以G1～2、S0～2為主，瘀血阻絡(luò)型患者肝臟病理分布以G3～4、S3～4為主;其中肝郁脾虛型肝臟病變程度最輕，可能處于疾病初期，濕熱中阻型肝臟炎癥程度G3～4占比較肝郁脾虛型明顯增多，處于炎癥反應(yīng)明顯階段，至疾病中晚期則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)型?？傊?，CHB中醫(yī)證型和肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S有顯著聯(lián)系，臨床上可以中醫(yī)證型推測肝組織病變程度，特別是對于無條件行肝組織穿刺活檢患者的診療及判斷預(yù)后更有意義。

6.2與肝纖維化影像學(xué)的關(guān)系? 影像學(xué)以無創(chuàng)、無痛、快速、可重復(fù)、操作簡易等優(yōu)點廣泛應(yīng)用于肝纖維化的檢測，CHB中醫(yī)證型與肝纖維化影像學(xué)的關(guān)系研究也逐漸成為熱點，其成果為CHB的辨證定量化和早期診療提供了參考依據(jù)。陳曉玲[19]應(yīng)用肝右前位楊氏模量值檢測肝纖維化程度，結(jié)果顯示肝郁脾虛證患者肝臟剪切波硬度值（SWE）最小，肝組織纖維化程度最輕，氣滯血瘀證患者SWE值最大，肝組織纖維化程度最重，其余證型介于兩者之間，結(jié)果提示肝組織纖維化程度進展的同時，疾病的發(fā)展性質(zhì)由實至虛，由氣及血，久病則入血入絡(luò)形成痞塊。對于肝臟剪切波硬度值與CHB不同中醫(yī)證型的相關(guān)性，鄧敏君等[20]與沈立松等[21]認為不同證型下SWE水平差異并不明顯，但能在無創(chuàng)的條件下正確評價療效。由此看來，關(guān)于慢性乙型肝炎不同中醫(yī)證型與肝臟剪切波硬度值的相關(guān)性目前尚未完全明確，這有待進一步深入研究。

7總結(jié)

證候的準確辨識是中醫(yī)研究及制定治療方案的前提條件?！坝^其脈證，知犯何逆，隨證治之”，近年諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)CHB中醫(yī)證型與生化學(xué)、血清病毒學(xué)、免疫學(xué)、肝組織病理、影像學(xué)等方面存在一定的相關(guān)性，并以此為依據(jù)闡釋不同證型慢性乙型肝炎患者的病因、病機、病位及演變規(guī)律，但由于搜集數(shù)據(jù)有限、研究時間不足、缺乏進一步臨床檢驗等因素，其研究結(jié)果尚存在爭議，有待日后大樣本量、多中心、更嚴謹科學(xué)研究的進一步證實，從而為實現(xiàn)CHB中醫(yī)辨證的定性、定量提供理論依據(jù)，為中西醫(yī)結(jié)合診療提供新的思路與方法。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].肝臟，2015，20（12）：915-932.

[2]中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病專業(yè)委員會，中國民族醫(yī)藥學(xué)會肝病專業(yè)委員會，高月球.慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南（2018年版）[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2019，29（1）：97-102.

[3]陳少芳，郭明章，魯玉輝.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型分布規(guī)律探析[J].福建中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，24（6）：1-3，6.

[4]中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會.病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準（2017年版）[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2017，27（3）：193-194.

[5]姜楠，李欽桓.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與臨床檢驗指標相關(guān)性研究[J].雙足與保健，2018，27（19）：183-184.

[6]黃繼琴.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與臨床檢驗指標相關(guān)性研究[J].光明中醫(yī)，2018，33（6）：767-768，798.

[7]李琦，高宇，趙立銘，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與檢驗醫(yī)學(xué)指標相關(guān)性分析[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（13）：1794-1797.

[8]楊振，施衛(wèi)兵，余金花，等.HBeAg陰性慢性乙型肝炎不同ALT水平中醫(yī)證型分布特點及與病毒載量關(guān)系的研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2015，27（4）：484-486.

[9]夏先艷.慢性乙型肝炎患者中醫(yī)辨證分型與肝臟病理及病毒學(xué)指標、T細胞亞群的相關(guān)性的研究[D].安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[10]陳劍.HBeAg陰性慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與HBsAg定量相關(guān)性研究[D].福建中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[11]羅澤民，丁維俊，張衡，等.中醫(yī)藥與免疫學(xué)研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008（1）：68-70.

[12]嚴穎，朱肖鴻，傅淑艷，等.慢性乙型肝炎病毒攜帶者細胞免疫功能與中醫(yī)證型及影響因素相關(guān)性研究[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（9）：743-746.

[13]阮連國.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與細胞免疫和肝脾調(diào)補方對細胞免疫影響研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[14]Li MH，Zhang D，Zhang L，et al.RationsofT-helper 2cellstoT-helper 1cellsand cytokinelevelsin patientswith hepatitisB[J].ChinMedJ（Engl），2017，130（15）：1810-1815.

[15]張振宇，黃衍松，李偉冰，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與患者細胞免疫功能關(guān)系研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2018，28（1）：8-10.

[16]羅俊華，曹秋實.HBeAg陰性慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與T淋巴細胞亞群及IL-4、IFN-γ相關(guān)性研究[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，37（4）：1-3，8.

[17]劉麗麗，張國梁，劉永華，等.慢性乙型肝炎患者中醫(yī)證型與ALT、HBV DNA及肝組織病理的關(guān)系[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（3）：562-565，569.

[18]張國梁，萬和荷，劉麗麗，等.慢性乙型肝炎患者肝組織中程序性死亡分子-1表達與肝臟病理及中醫(yī)證型的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2014，24（6）：324-327，392.

[19]陳曉玲.剪切波彈性成像與慢性乙型肝炎中醫(yī)證型的相關(guān)性研究[D].南京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[20]鄧敏君，陳樂，賴媛媛.實時剪切波彈性成像對慢性乙型肝炎中醫(yī)證型的相關(guān)性及療效評價[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2017，33（21）：3297-3298.

[21]沈立松，周韻嫻.肝臟纖維化的血清學(xué)標志物檢測的現(xiàn)狀和展望[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，37（2）：93-95.

收稿日期：2019-10-14;修回日期：2019-10-24

編輯/王朵梅