王凱文，蒯 仂，金燊懿，許 玲，龔亞斌△

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，上海 200437； 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，上海 200437； 3. 上海市中醫(yī)藥研究院皮膚病研究所，上海 201203)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性問題，中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)(2000～2011年)的調(diào)研結(jié)果預(yù)測(cè)，2015年我國每天將新發(fā)12000例惡性腫瘤[1]。而癌性疼痛是惡性腫瘤患者最常見和最難忍受的癥狀之一，約有1/4新診斷癌癥患者、1/3治療期患者以及3/4晚期癌癥患者合并疼痛[2-4]，從生理、心理和社會(huì)諸多方面影響患者的生存質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯止痛原則雖可緩解疼痛，但隨之帶來不同程度的消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)損害和肝腎功能損傷[5]，常表現(xiàn)為便秘、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、尿潴留等[6]。相對(duì)于三階梯止痛藥的不良反應(yīng)，中醫(yī)外治法因其鎮(zhèn)痛療效確切、副反應(yīng)較少，在改善癌痛患者生存質(zhì)量方面顯示出獨(dú)到之處[7-8]。中醫(yī)外治法是通過循經(jīng)通絡(luò)或調(diào)和營衛(wèi)，達(dá)到治療作用的給藥方法[9]。早在《靈樞·癰疽》中便有記載：“發(fā)于腋下赤堅(jiān)者，名曰米疽。治之以砭石，欲細(xì)而長，疏砭之，涂以豕膏。”然而中醫(yī)藥用藥靈活，本文應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5，整理中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫中癌痛外敷方劑，力求科學(xué)分析癌痛外敷方的用藥規(guī)律，為臨床研發(fā)癌痛外敷中藥新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

分別檢索中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，以“敷貼”“外敷”“膏”“貼敷”“中藥外敷”“中藥外治”為主題詞，并且含有“癌痛”“癌性疼痛”等檢索詞，匹配項(xiàng)選“精確”，發(fā)表時(shí)間為2012年1月1日～2017年12月31日，其余為默認(rèn)，再按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)手工篩選文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床有關(guān)敷貼治療癌性疼痛的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，且文獻(xiàn)中提供明確中藥處方的文獻(xiàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除綜述類、專家經(jīng)驗(yàn)介紹類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn)；文獻(xiàn)中方劑涉及少數(shù)民族醫(yī)藥，用藥記載不明確或不完整者亦不選用；不同研究采用同一方劑，或同一研究從不同角度發(fā)表多篇文章取最全面者。

1.2.3 數(shù)據(jù)篩選 依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)164篇，含可供錄入的方劑共131條。

1.3 藥物名稱規(guī)范

參考《中國藥典》，規(guī)范藥物別稱，將干蟾皮、蟾蜍、蟾酥等統(tǒng)一計(jì)作“蟾酥”，將蚤休、重樓、七葉一枝花統(tǒng)一規(guī)范為“重樓。”規(guī)范炮制方法，未標(biāo)明炮制方法的中藥如川烏、草烏、天南星等均按制者計(jì)。

1.4 錄入與分析

1.4.1 分析軟件 應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件(V2.5)，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍研究員提供。

1.4.2 數(shù)據(jù)分析 將上述篩選的處方錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，為保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的準(zhǔn)確性，由雙人審核錄入數(shù)據(jù)源。運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“方劑管理系統(tǒng)”建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。第一步進(jìn)行藥物“頻次統(tǒng)計(jì)”，將方劑中每味藥物的出現(xiàn)頻次從大到小排序；第二步組方規(guī)律分析，將“支持度個(gè)數(shù)”(表示藥對(duì)在所有方劑中出現(xiàn)的頻次)設(shè)為26，“置信度”(表示單個(gè)方劑中兩藥同時(shí)出現(xiàn)的概率)設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)頻次由大到小排序，進(jìn)一步選擇“用藥模式”及“規(guī)則分析”分析規(guī)律；第三步“新方分析”，選擇合適的相關(guān)系數(shù)(本文為8)和懲罰系數(shù)(本文為4)進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類[10])，點(diǎn)擊“提取組合”發(fā)現(xiàn)新組方(核心算法為無監(jiān)督的熵層次聚類)。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

表1顯示，對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫的131首癌痛外敷方中的藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，得到的128味中藥按照頻次由高到低進(jìn)行排序，用藥頻次在12次以上的藥物有32味，排在前三位的是冰片、乳香、沒藥。

表1 癌痛外敷方中出現(xiàn)頻次≥12 的中藥

2.2 用藥四氣五味

表2顯示，統(tǒng)計(jì)131首癌痛外敷方所有藥物歸屬“四氣五味”的頻率，顯示藥物以溫性、辛味、苦味藥為主。

表2 癌痛外敷方用藥四氣五味頻率比較

2.3 用藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

圖2顯示，統(tǒng)計(jì)131首癌痛外敷方所有藥物的歸經(jīng)分布，位居前三位的是肝、脾、心。

圖1 癌痛外敷方用藥的歸經(jīng)分布

2.4 用藥模式及網(wǎng)絡(luò)展示

2.4.1 用藥模式 表3顯示，用藥模式分析中共得到10種藥物組合模式，其中包含中藥6味，即沒藥、乳香、冰片、全蝎、細(xì)辛、蟾酥。

2.4.2 規(guī)則分析 表4顯示，規(guī)則分析用于挖掘癌痛外敷方中最常用、最核心的藥物組合。支持度表示某一藥對(duì)在所有處方中出現(xiàn)的頻次，為得到較多符合標(biāo)準(zhǔn)的藥對(duì)，本文設(shè)定支持度為26。置信度越接近1，表示前后2種藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率越大，本文設(shè)置為0.9。本研究得到常用藥物組合模式4個(gè)，包含中藥3種。

表3 癌痛外敷方用藥核心組合模式(支持度≥26)

表4 癌痛外敷方用藥關(guān)聯(lián)性分析(支持度≥26、置信度≥90%)

2.4.3 網(wǎng)絡(luò)展示 圖2顯示，根據(jù)規(guī)則分析中得出的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，進(jìn)行數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)化展示，可直觀看到各藥物之間的聯(lián)系。

圖2 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)化展示

2.4.4 新方分析 表5顯示，根據(jù)篩選出癌痛外敷方劑數(shù)量及不同參數(shù)提出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為4進(jìn)行聚類分析，得到128味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，在以上提取出的核心組合基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督的熵層次聚類分析，演化出治療癌痛的外敷新處方8個(gè)。

3 討論

《靈樞·刺節(jié)真邪》云：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著……邪氣居其間而不反，發(fā)為筋瘤……腸瘤……肉疽?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，腫瘤是由于氣滯血瘀、痰凝濕聚、熱邪內(nèi)蘊(yùn)日久、蘊(yùn)積化毒、毒邪結(jié)聚而成。邪氣化形留踞不去，進(jìn)一步加劇氣血凝滯，痰毒內(nèi)阻，阻塞脈絡(luò)，不通則痛即為癌痛[11]。故治療癌痛常從活血化瘀、辛散通竅、解毒消腫入手，以達(dá)到通經(jīng)止痛的效果。

表5 治療癌痛的新方組合

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5軟件，對(duì)中醫(yī)藥外敷治療癌痛的方劑進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘，錄入的131首癌痛外敷方中，常用的藥物依次是冰片、乳香、沒藥、細(xì)辛、全蝎、蟾酥、延胡索、制川烏、大黃等(表1)，這些藥物的藥性多為辛、溫等，歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)，具有活血、通竅、解毒、止痛等作用，符合“通則不痛”的中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識(shí)。出現(xiàn)頻次較高的藥物組合有冰片、沒藥、乳香，蟾酥、沒藥、乳香，冰片、全蝎，冰片、細(xì)辛，乳香、細(xì)辛等(表2)。乳香、沒藥共奏活血化瘀、行氣止痛之功，配合冰片則更加走竄通竅之性，同時(shí)清解熱毒；若配合蟾酥則增解毒辟穢、消腫散結(jié)之效，全蝎通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)，細(xì)辛辛溫發(fā)散、散寒祛風(fēng)。

運(yùn)用無監(jiān)督的熵層次聚類分析，得到針對(duì)癌性疼痛的8個(gè)新方(表5)，臨床需結(jié)合辨證區(qū)分使用。若癌痛患者為寒證則用前2種新方，肉桂、吳茱萸、干姜、丁香皆能散寒止痛，一般寒證用1方(肉桂、丁香、炮姜、冰片)，寒痰夾雜選3方(丁香、附子、蓽茇、半夏、白芥子)。值得提到的是，藥性微寒的冰片在溫?zé)崴幹锌芍萍s辛燥之性，同時(shí)增強(qiáng)諸藥透皮作用。若辨為熱證，用7方(山慈菇、穿山甲、連翹、白花蛇舌草)，其中蛇舌草、半枝蓮可清熱解毒；4方(威靈仙、蟾酥、細(xì)辛、山慈菇、白花蛇舌草)清熱力度稍弱，止痛較強(qiáng)；5、6方皆能活血通絡(luò)，涼血解毒。若寒熱不明顯，疼痛突出用2方(馬錢子粉、制草烏、蜈蚣、罌粟殼)。

新方不僅需要辨證使用，還應(yīng)根據(jù)患者疼痛部位和癥狀特點(diǎn)，采取不同加減。疼痛部位若在兩脅，可加用川楝子、香附等疏肝理氣中藥；若在腹部，則可加枳實(shí)、厚樸理氣通腹；腰背部疼痛則注意用威靈仙、杜仲補(bǔ)腎強(qiáng)骨。對(duì)于并發(fā)癥、胸腹水者加用葶藶子、牽牛子、甘遂等[12]，納差者加用木香、半夏，放射性皮炎用紫草、青黛等[13]諸如此類。

綜上，本文借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5，挖掘中醫(yī)藥外敷治療癌性疼痛的核心用藥組合及新處方，望進(jìn)一步研究癌痛敷貼的常用及有效穴位，配合優(yōu)化的癌痛外敷方藥，增強(qiáng)中醫(yī)藥外治癌性疼痛的療效。