丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者新生兒結(jié)局的影響及療效觀察

施錦梅　應(yīng)柳青　潘丹

[摘要] 目的 探討丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者新生兒結(jié)局的影響及療效。 方法 選取2016年7月～2018年7月在我院就診的ICP患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對照組。對照組給予復(fù)方甘草酸苷針200 mg/次，靜脈注射，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸針1000 mg/次，靜脈注射，1次/d，兩組均治療3周。觀察兩組治療前后血清內(nèi)皮生長因子（VEGF）和γ-干擾素（IFN-γ）水平，并比較其臨床療效及新生兒結(jié)局。 結(jié)果 治療3周后，兩組血清VEGF水平均較治療前明顯升高，IFN-γ水平均較治療前明顯下降（P<0.05），且觀察組變化幅度大于對照組（P<0.05）;觀察組臨床總有效率高于對照組（P<0.05），觀察組早產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)窘迫率及新生兒窒息率均低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療ICP療效確切，能減少新生兒不良結(jié)局的發(fā)生，作用機(jī)制可能與其能升高血清VEGF水平，降低血清IFN-γ水平相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;復(fù)方甘草酸苷;新生兒結(jié)局

[中圖分類號] R714.255? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0050-04

[Abstract] Objective To investigate the influence and efficacy of adenosine succinate combined with glycyrrhizin on neonatal outcomes in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）. Methods 90 patients with ICP who visited our hospital from July 2016 to July 2018 were randomly divided into observation group and control group. The control group was given compound glycyrrhizin 200 mg/time， intravenously， once a day. On the basis of above treatment， the observation group was combined with the adenosyl methionine needle 1000 mg/time， intravenously， once a day， and both groups were treated for 3 weeks. The levels of serum endothelial growth factor（VEGF） and γ-interferon（IFN-γ） were measured before and after treatment in both groups， and the clinical efficacy and neonatal outcome were compared. Results After 3 weeks of treatment， serum VEGF levels in two groups were significantly higher than those before treatment， and IFN-γ levels were significantly lower than those before treatment（P<0.05）. And the change magnitude of the observation group was larger than that of the control group（P<0.05）. The total clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. The preterm birth rate， intrauterine distress rate and neonatal asphyxia rate was lower in the observation group than that in the control group（P<0.05）. Conclusion The adenosyl methionine and compound glycyrrhizin in the treatment of ICP is effective and can reduce the adverse outcomes in neonates. The mechanism may be related to the increase of serum VEGF level and the decrease of serum IFN-γ level.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Adenosyl methionine; Compound glycyrrhizin; Neonatal outcome

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有疾病，以皮膚瘙癢、肝功能異常及黃疽為臨床特征[1，2]。ICP是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，如不及時(shí)治療會對母嬰健康帶來嚴(yán)重影響，有研究顯示其是導(dǎo)致圍生兒死亡的最常見原因[3，4]。ICP診斷較容易，早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，目前治療以藥物為主，但藥物的選擇缺乏統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，各種藥物療效各異[5]。血清血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）為血管通透因子，γ-干擾素（Interferon gamma-γ，IFN-γ）是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞因子，兩者均與新生兒結(jié)局密切相關(guān)。本研究觀察丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療ICP患者的療效及對血清VEGF、IFN-γ水平及新生兒結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月～2018年7月在我院就診的ICP患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6];（2）有黃疸、皮膚瘙癢等典型臨床癥狀者。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）因其他疾病引起黃疸、皮膚瘙癢等癥狀者;（2）因其他疾病引起的膽汁酸異常或肝功能異常者;（3）甘草類或腺苷蛋氨酸類藥物過敏者。兩組年齡、孕周、產(chǎn)次及病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

對照組給予復(fù)方甘草酸苷針（日本米諾發(fā)源制藥株式會社，國藥準(zhǔn)字J20130071，規(guī)格：20 mL/支）200 mg/次，靜脈注射，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸針（上海雅培制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171064，規(guī)格：5 mL/支）1000 mg/次，靜脈注射，1次/d，兩組均治療3周。觀察兩組治療前后血清VEGF和IFN-γ水平，并比較其臨床療效及新生兒結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清VEGF和IFN-γ水平檢測? 抽取清晨空腹外周靜脈血2～3 mL，3000 r/min離心5 min，分離血清，置于-70℃冰箱保存。采用酶聯(lián)吸附法（ELISA）測定血清VEGF和IFN-γ水平，試劑盒購買自上海西唐生物公司。

1.3.2 療效評估標(biāo)準(zhǔn)[8]? 治療后瘙癢及黃疸等癥狀完全消失，血清總膽汁酸<10 μmol/L為痊愈;治療后瘙癢及黃疽等癥狀基本消失，血清總膽汁酸水平下降2/3以上為顯效;治療后瘙癢及黃疸等癥狀明顯改善，血清總膽汁酸下降1/2以上為有效;治療后瘙癢及黃疸等癥狀無明顯改善或反而加重，血清總膽汁酸數(shù)值無明顯下降或反而上升為無效?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良新生兒結(jié)局? 包括早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫及新生兒窒息等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清VEGF和IFN-γ水平比較

治療前兩組患者血清VEGF和IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3周后，兩組血清VEGF水平均較治療前明顯升高，IFN-γ水平均較治療前明顯下降（P<0.05），且觀察組變化幅度大于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療后療效比較

治療3周后，觀察組臨床總有效率高于對照組（P<0.05），見表3。

2.3 兩組新生兒結(jié)局比較

觀察組早產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)窘迫率及新生兒窒息率均低于對照組（P<0.05），見表4。

3 討論

ICP在我國的發(fā)病率約為6%，近年來，隨著人們生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)改變，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢[9]。ICP發(fā)病原因尚不明確，可能與遺傳、雌激素升高等相關(guān)，孕婦及胎兒體內(nèi)膽汁酸呈高濃度狀態(tài)是其主要特點(diǎn)，這不但會引起孕婦出現(xiàn)全身瘙癢、黃疸等癥狀，還會誘發(fā)胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)呼吸窘迫、早產(chǎn)及新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局[10-11]。近年來，有研究顯示血管內(nèi)皮因子VEGF在胎兒的生長發(fā)育中起到重要作用，被稱為血管通透因子，能促進(jìn)胎盤生長，同時(shí)還能促進(jìn)母嬰之間營養(yǎng)物質(zhì)的交換，從而促進(jìn)胎兒生長[12]。VEGF含量與膽汁酸呈負(fù)相關(guān)，高膽汁酸濃度會使血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)DNA分解，從而導(dǎo)致其凋亡，對胎兒的生長發(fā)育造成影響，因此檢測外周血清VEGF水平能有效評估ICP的嚴(yán)重程度及妊娠結(jié)局[13-14]。免疫細(xì)胞因子IFN-γ具有促進(jìn)細(xì)胞免疫功能的作用，正常妊娠時(shí)母體免疫趨向于體液免疫，而當(dāng)ICP發(fā)生時(shí)由于高膽汁酸濃度會使母體免疫趨向于細(xì)胞免疫，因此排斥反應(yīng)會明顯增加，易出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎等不良結(jié)局[15-16]。

ICP的主要治療方式是保肝及降血膽汁酸濃度，藥物是治療ICP的首選方案[17]。復(fù)方甘草酸苷片是治療ICP的常用藥物，其不僅能降低體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)，減輕炎癥介質(zhì)對肝星狀細(xì)胞增殖及激活的影響，還可通過誘生肝臟氧自由基清除劑或脂質(zhì)過氧化抑制劑抑制氧自由基損傷，同時(shí)還可通過對花生四烯酸代謝酶的阻礙作用，發(fā)揮解毒效力，可一定程度緩解ICP患者的臨床癥狀[18]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療ICP可經(jīng)過甲基化作用阻止兒茶酚胺雌激素活性，抑制雌激素對膽鹽、膽汁等代謝的影響，從而改善患者膽汁淤積情況，且可促進(jìn)質(zhì)膜磷脂甲基化及調(diào)節(jié)細(xì)胞膜流動性等，引導(dǎo)肝細(xì)胞代謝，進(jìn)而改善肝臟代謝功能，同時(shí)可經(jīng)過巰基化反應(yīng)使膽汁酸硫酸化，使血清中膽汁酸水平下降，減輕膽酸或毒物對肝細(xì)胞的影響，保護(hù)肝細(xì)胞功能，使ICP患者瘙癢等癥狀顯著改善，達(dá)到較好治療效果[19，20]。本研究顯示，觀察組總有效率優(yōu)于對照組，且前者新生兒各種不良結(jié)局發(fā)生率低于對照組。提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療ICP療效確切，可減少新生兒不良結(jié)局的發(fā)生，改善母嬰預(yù)后。這是由于復(fù)方甘草酸苷能降低患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，而丁二磺酸腺苷蛋氨酸能增強(qiáng)肝臟解毒作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，且能改善膽汁流動性，降低肝內(nèi)膽汁淤積，兩者聯(lián)合使用能使ICP患者的癥狀改善更明顯，膽汁酸的濃度降低更多，因此效果更為顯著。同時(shí)由于高膽汁酸環(huán)境的改善，新生兒出現(xiàn)不良結(jié)局的幾率也會明顯減少。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血清VEGF水平升高幅度大于對照組，血清IFN-γ水平下降幅度大于對照組。提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療ICP能升高血清VEGF水平，降低血清IFN-γ水平。這是由于丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療ICP能引起膽汁酸下降，使胎盤血管內(nèi)皮受損的細(xì)胞減少，VEGF分泌量將恢復(fù)正常，從而恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的完整性。同時(shí)膽汁酸水平的恢復(fù)還會使母體的免疫具有恢復(fù)成體液免疫的趨向性，血清IFN-γ水平出現(xiàn)下降，丁二磺酸腺苷蛋氨酸對于膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒作用也能增強(qiáng)母體的體液免疫，恢復(fù)Th2的免疫保護(hù)作用[21，22]。

綜上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療ICP療效確切，能減少新生兒不良結(jié)局的發(fā)生，作用機(jī)制可能與其能升高血清VEGF水平，降低血清IFN-γ水平相關(guān)。

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（收稿日期：2019-01-29）