王新　張泉　林雯

[摘要] 肌氨酸氧化酶法是國內(nèi)使用最廣泛的肌酐檢測方法，具有特異性強、線性范圍寬、抗干擾力強等優(yōu)點，但是該反應(yīng)偶聯(lián)的Trinder反應(yīng)易受還原性物質(zhì)的負(fù)干擾。羥苯磺酸鈣類藥物對于肌氨酸氧化酶法肌酐的檢測普遍存在負(fù)干擾，尤其對腎功能較差的患者更為明顯。本文通過對我院收治的 1 例腎移植術(shù)后患者的臨床表現(xiàn)、肌酐及腎功能變化進(jìn)行分析并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步探討羥苯磺酸鈣類藥物對肌酐檢測的干擾，通過分析對提高臨床醫(yī)生、實驗室人員以及患者對羥苯磺酸鈣的認(rèn)識，具有重要的警示意義。

[關(guān)鍵詞] 羥苯磺酸鈣;肌酐;肌氨酸氧化酶法;負(fù)干擾

[中圖分類號] R961;R446.11? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0163-03

[Abstract] The sarcosine oxidase method is the most widely used creatinine detection method in China. It has the advantages of strong specificity，wide linear range and strong anti-interference ability. However，the Trinder reaction coupled with this reaction is susceptible to negative interference of reducing substances. Calcium hydroxybenzenesulfonate has a general negative interference with the detection of creatinine by creatinine oxidase method，especially for patients with poor renal function. This article analyzes the clinical manifestations，creatinine and renal function changes of a patient after renal transplantation in our hospital and consults relevant literature， to further investigate the interference of calcium hydroxybenzenesulfonate on creatinine detection. It is of great warning significance for improving the understanding of clinicians， laboratory personnel and patients knowledge of calcium hydroxybenzenesulfonate.Doctors， laboratory personnel， and patients with knowledge of calcium dobesilate have important warnings.

[Key words] Calcium hydroxybenzenesulfonate; Creatinine; Sarcosine oxidase method; Negative interference

羥苯磺酸鈣是一種口服微血管保護(hù)劑，是糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的一線藥物，廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病、慢性腎功能不全、冠心病等多種疾病的治療[1]。近年來，羥苯磺酸鈣的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物對肌氨酸氧化酶法肌酐檢測的負(fù)干擾，已多有報道，針對抗干擾的試劑研發(fā)也在進(jìn)行中，但是臨床醫(yī)生及實驗室人員仍對其認(rèn)識不足、重視不夠。本文患者因使用添加了抗羥苯磺酸鈣藥物干擾的研發(fā)試劑進(jìn)行檢測，才發(fā)現(xiàn)前期肌酐結(jié)果可能存在偏差。為進(jìn)一步強化認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者男，55歲，腎移植術(shù)后14年，長期口服腎排斥藥物，術(shù)后2年出現(xiàn)糖尿病，使用胰島素控制血糖，未進(jìn)行腎功能的監(jiān)測，近2年發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平升高，維持在（200～300）μmol/L。2019年5月5日在我院門診檢測，血肌酐493.6 μmol/L，尿素20.84 mmol/L，血紅蛋白82 g/L，未行治療。8月10日，患者自覺頭昏、乏力，伴納差，來我院門診就診，血肌酐409.9 μmol/L，尿素25.47 mmol/L，血紅蛋白70 g/L，尿蛋白定量2486 mg/L。為求進(jìn)一步診治，以“腎移植術(shù)后、慢性腎衰竭、腎性貧血”入院。8月15日患者復(fù)查腎功能，血肌酐563.8 μmol/L，尿素24.98 mmol/L，臨床反映該患者血肌酐濃度與入院結(jié)果相差大，且與臨床不符。

2 結(jié)果

2.1 不同儀器復(fù)檢

門診AU680、住院AU5800分別復(fù)查患者0815樣本，AU680的肌酐結(jié)果為417.4 μmol/L，AU5800為563.9 μmol/L，二者相差150 μmol/L。

2.2 同一儀器不同批號試劑復(fù)檢

AU680試劑批號為2211，AU5800試劑批號為2705，將二個批號的試劑分別在AU5800上定標(biāo)，檢測2個水平質(zhì)控品、患者0810既往檢測后保存的樣本、患者0815樣本及其他高值肌酐患者樣本的肌酐水平，結(jié)果顯示，二個批號的試劑，患者0810、0815樣本的血肌酐偏差>25%，質(zhì)控品和其他患者樣本的肌酐結(jié)果非常接近，偏差<6%。見圖1。

2.3 不同實驗室不同廠家試劑復(fù)檢

患者0815樣本送其他實驗室檢測，4家進(jìn)口試劑，3家國產(chǎn)試劑，均為肌氨酸氧化酶法。結(jié)果，同樣的檢測原理，不同廠家試劑的檢測結(jié)果差異很大，最高值與最低值相差125.3 μmol/L。見圖2。

2.4 回顧患者歷史結(jié)果

查看患者近2年來8次肌酐與尿素結(jié)果，肌酐水平呈逐漸升高趨勢，但波動較大，而血尿素結(jié)果呈穩(wěn)定的持續(xù)升高水平。第7次肌酐結(jié)果為新批號試劑檢測，第8次為老批號復(fù)檢，見圖3。

3 討論

針對血肌酐水平異常波動的情況進(jìn)行分析，首先，排除檢測系統(tǒng)是否受到干擾，我科檢測用儀器分別為AU系列的5800和680全自動生化分析儀，當(dāng)日肌酐室內(nèi)質(zhì)控，均在±1SD范圍;觀察標(biāo)本性狀，輕度脂血，不影響結(jié)果準(zhǔn)確性;查看反應(yīng)曲線，規(guī)則無異常。可以肯定從檢測過程來看，結(jié)果都是可靠的，但二臺儀器檢測結(jié)果差異大。

二個批號的試劑依次在AU5800上定標(biāo)、檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者0810、0815樣本用批號2705試劑檢測結(jié)果遠(yuǎn)高于批號2211，肌酐水平偏差25.00%、26.39%，而質(zhì)控品及其他患者樣本結(jié)果偏差在1.02%～6.30%，小于1/2CLIA'88允許總誤差[2]。說明兩個批號的試劑對本文患者肌酐檢測的反應(yīng)性不一樣，患者樣本中可能存在干擾反應(yīng)的物質(zhì)。

肌氨酸氧化酶法檢測肌酐具有特異性強、線性范圍寬、抗干擾能力較強等優(yōu)點，但是該反應(yīng)偶聯(lián)的Trinder反應(yīng)易受還原性物質(zhì)的負(fù)干擾[3]。聯(lián)系廠家試劑工程師，工程師回復(fù)新批號2705試劑增加了抗羥苯磺酸鈣的成分，查閱患者病歷，發(fā)現(xiàn)患者近年來服用羥苯磺酸鈣類藥物，劑量為1 g/d。

羥苯磺酸鈣是一種微血管保護(hù)劑，能顯著降低毛細(xì)血管通透性、血液黏滯性，可改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善異常的微循環(huán)狀態(tài)，進(jìn)而有效保護(hù)腎臟[4-6]。隨著羥苯磺酸鈣的廣泛使用，其對肌氨酸氧化酶法檢測肌酐的負(fù)干擾也極大影響了病情判斷和臨床診療。1993年有權(quán)威報道[7]，羥苯磺酸鈣對肌酐檢測方法有干擾，存在負(fù)偏差。2013年余久如等[8]報道，羥苯磺酸鈣的負(fù)干擾是腎功能不全患者用藥后不同酶法結(jié)果差異的主要原因，且羥苯磺酸鈣≥4.4 mg/L時有干擾。2014年齊志宏等[9]報道了一例因服用羥苯磺酸鈣對肌酐檢測產(chǎn)生負(fù)干擾的患者，住院7個月內(nèi)動態(tài)監(jiān)測9次血肌酐，最高值和最低值相差333 μmol/L。2015年Guo X[10]等報道，羥苯磺酸鈣對基于Trinder反應(yīng)的8種酶法檢測肌酐均可產(chǎn)生明顯負(fù)干擾，并且結(jié)果負(fù)偏離可高達(dá)60%以上，尤其對腎功能較差的患者更為顯著。本文患者0815樣本在其他實驗室檢測，同樣的肌氨酸氧化酶法，不同廠家試劑的檢測結(jié)果差異很大，最高值與最低值相差125.3 μmol/L，說明各廠家試劑抗干擾能力不同，造成血肌酐檢測結(jié)果假性偏低的程度也會有所不同。2017年戴瑩潔[11]等報道，羥苯磺酸鈣在濃度為5.23 mg/L時即對氧化酶法產(chǎn)生負(fù)干擾，且藥物劑量越大，負(fù)干擾越強。2018年王敏[12]通過對慢性腎臟?。–KD）3～5期患者服藥后采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐結(jié)果的觀察，服藥1周后血肌酐水平明顯下降，停用羥苯磺酸鈣1周后血肌酐水平明顯上升。2019年宋靜芳等[13]報道，低值肌酐（134.8 μmol/L）樣品，羥苯磺酸鈣濃度在3.3 mg/L以上有干擾，高值肌酐（540.7 μmol/L）樣品，羥苯磺酸鈣在4.7 mg/L以上有干擾，而血中羥苯磺酸鈣的濃度處于低濃度時，肌氨酸氧化酶法檢測肌酐的結(jié)果與真實值之間的差異在可接受范圍內(nèi)。羥苯磺酸鈣的常規(guī)用量為（1.0～1.5）g/d時，腎小球濾過率正常的患者24 h血藥濃度均在6 mg/L以上[14]，因此本文患者在服藥期間無論何時采集血標(biāo)本進(jìn)行氧化酶法檢測肌酐都會受到干擾，而且藥物濃度越高對結(jié)果的負(fù)干擾越大。

患者治療期間的物質(zhì)介入是實驗室檢測誤差中的主要干擾來源[15]。不同于以往報道，本文患者因肌酐結(jié)果異常升高引起臨床質(zhì)疑，在追溯中才知曉患者服用羥苯磺酸鈣類藥物，患者之前肌酐結(jié)果應(yīng)該一直存在負(fù)干擾，其腎損傷程度被低估。批號2705試劑添加了抗干擾成分，因為處于研發(fā)階段，試劑廠家未告知，由此引發(fā)臨床及患者對結(jié)果的質(zhì)疑。

藥物干擾是在臨床實驗室檢測中普遍存在，卻又常被忽視的問題。目前我國的藥品說明書，缺乏藥物對實驗室檢測指標(biāo)的干擾分析;而試劑廠商一般只對如溶血、黃疸等干擾情況進(jìn)行評價，而缺少藥物干擾信息。羥苯磺酸鈣的負(fù)干擾也存在于其他基于Trinder反應(yīng)的尿酸、甘油三酯、總膽固醇等檢測中[16]，其對檢測結(jié)果的影響已不容輕視，而我們?nèi)匀徽J(rèn)識不足，重視不夠。因此，我們面臨的任務(wù)是，一方面，加大研發(fā)，從根本上解決藥物的負(fù)干擾;另一方面，通過宣教，提高醫(yī)生、實驗室人員及患者對該類藥物的認(rèn)識，切實降低因檢測結(jié)果偏差給患者帶來的風(fēng)險，對提高檢驗質(zhì)量及臨床診療工作具有重要意義。

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（收稿日期：2019-10-14）