王益德,李 爭(zhēng),李風(fēng)森
(1. 新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 烏魯木齊 830011;2. 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 烏魯木齊 830000)
在全球范圍內(nèi),慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)仍是處于第4 位的致死病因,由于各國(guó)在該病的預(yù)防、診療水平和重視程度上的差異,預(yù)計(jì)在10 年內(nèi)會(huì)上升至第3 位[1]。其嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,并造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2,3]?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在COPD 急性發(fā)作期效果明顯,但在穩(wěn)定期防止急性發(fā)作和改善患者臨床癥狀等方面缺乏良策。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)在慢阻肺的防治方面經(jīng)驗(yàn)豐富、優(yōu)勢(shì)明顯。臨床上COPD 患者在肺部癥狀表現(xiàn)以外,常伴有納少,食后脹滿,大便稀溏,少氣懶言,舌淡苔白,脈緩弱等脾失健運(yùn),肺氣虧虛等癥狀[4]?,F(xiàn)有不少醫(yī)家對(duì)COPD 患者準(zhǔn)確辨證論治的基礎(chǔ)上取得較為滿意療效,其中尤以益氣健脾法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較為普遍。但是很多研究受納入樣本量大小不同、研究質(zhì)量參差不齊和地域差異等因素的影響,研究結(jié)果差異較大,而且目前缺乏此類研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析。因此,非常有必要對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行薈萃分析,旨為臨床運(yùn)用中醫(yī)益氣健脾法治療COPD提供循證依據(jù)。
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
①研究類型:國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于益氣健脾法治療慢阻肺的臨床隨機(jī)對(duì)照研究;②研究對(duì)象:明確診斷的穩(wěn)定期COPD 患者,不限制性別和年齡;③干預(yù)措施:觀察組為口服益氣健脾中藥復(fù)方(湯劑、顆粒劑、散劑等,劑型不限)或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療,對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療或常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑;④研究結(jié)局指標(biāo):肺功能測(cè)試、6 分鐘步行試驗(yàn)、中醫(yī)癥狀積分、圣喬治評(píng)分、臨床總有效率。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
①非臨床隨機(jī)對(duì)照研究,包括病例報(bào)告、病例對(duì)照研究等;②聯(lián)合其他非本次研究的干預(yù)措施;③部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失或不完整。
檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式,計(jì)算機(jī)運(yùn)用綜合檢索策略分別在WANFANG、CNKI、VIP、PubMed 等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,設(shè)定檢索語(yǔ)言為中文和英文,檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020 年2 月28日。英文檢索關(guān)鍵詞包括:Chronic Obstructive Pulmonary Disease、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Airflow Obstructions、 Pulmonary Disease、 Chronic Obstructive 等;中文檢索關(guān)鍵詞包括:益氣健脾、益氣健脾法、補(bǔ)益脾肺、慢性氣道阻塞、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、氣道阻塞、慢性、慢性阻塞肺疾病、COAD、COPD 等。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以CNKI 為例,英文數(shù)據(jù)庫(kù)以PubMed 為例,均采用主題詞為主結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索(表1)。
數(shù)據(jù)的檢索、提取、納入及評(píng)價(jià)均有2名研究員獨(dú)立完成,出現(xiàn)差異協(xié)商處理。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用國(guó)際認(rèn)可度較高的Jadad 量表進(jìn)行:隨機(jī)序列的產(chǎn)生根據(jù)是否采用交替分配、描述隨機(jī)方法和使用隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分別給予0-2 分;其他如是否使用盲法、隨機(jī)化隱藏、退出與撤出等方面按質(zhì)量高低分別給予0-2 分。最后計(jì)算總分,設(shè)定≤3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn),>3分為高質(zhì)量研究。
數(shù)據(jù)錄入Stata 12.0 軟件和RevMan5.3 軟件進(jìn)行分析。I2≤50%且Q 檢驗(yàn)P >0.1 為低異質(zhì)性,反之為高異質(zhì)性,其中低異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型,高異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型,當(dāng)納入研究出現(xiàn)較大異質(zhì)性時(shí)采用亞組分析和敏感性分析尋找異質(zhì)性的可能來(lái)源。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示,計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。Begg's 秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger 回歸分析檢測(cè)發(fā)表偏倚。P <0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
經(jīng)過(guò)運(yùn)用綜合檢索策略和嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn),最終本次研究共納入13 項(xiàng)[5-17]文獻(xiàn)。包括1216 例患者,益氣健脾組609例,對(duì)照組607例(圖1)。
本次納入的13 項(xiàng)[5-17]研究均為RCTs,試驗(yàn)組的干預(yù)治療為益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療,對(duì)照組的干預(yù)措施為西醫(yī)常規(guī)治療或常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑。效應(yīng)指標(biāo)包括肺功能FEV15 項(xiàng)[5,7-9,11]、FEV1%6 項(xiàng)[5-7,9,15,17]、FVC2 項(xiàng)[5,8]、FEV1/FVC6 項(xiàng)[5-8,15,17],中醫(yī) 癥 狀 積 分3 項(xiàng)[5,10,16],BMI4 項(xiàng)[5-6,11,13],圣 喬 治 評(píng) 分2項(xiàng)[9,16],臨床有效率5項(xiàng)[8,12,16,17],6MWT4項(xiàng)[5,6,11,13](表2)。
對(duì)納入的13 項(xiàng)[5-17]研究以Cochrane 手冊(cè)針對(duì)臨床隨機(jī)對(duì)照研究的工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中所有研究的基線均相似,3 項(xiàng)[5,10,14]研究提及退出或失訪;9 項(xiàng)[7-9,11,12,14-17]研究提及使用隨機(jī)方法;3 項(xiàng)研究使用盲法[5,10,14]。文獻(xiàn)質(zhì)量基本可靠(表3、圖2)。
表1 以CNKI與PubMed為例的檢索策略
圖1 文獻(xiàn)檢索流程
2.4.1 肺功能FEV1
共納入5項(xiàng)[5,7-9,11]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD患者肺功能FEV1變化,結(jié)果顯示各研究之間存在高異質(zhì)性,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=0.15,95%CI(0.03,0.27),P=0.01],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)對(duì)于肺通氣功能指標(biāo)FEV1,慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療(圖3)
2.4.2 肺功能FEV1%
共納入6 項(xiàng)[5,7,9,15,17]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者肺功能FEV1%變化,結(jié)果顯示各研究之間存在高異質(zhì)性,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD = 6.21,95%CI(2.50, 9.93),P = 0.001],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)對(duì)于肺通氣功能指標(biāo)FEV1%,慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療(圖4)
2.4.3 肺功能FVC
共納入2 項(xiàng)[5,8]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者肺功能FVC 變化,結(jié)果顯示各研究之間存在高異質(zhì)性,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD = 0.19,95%CI(-0.10, 0.47),P = 0.19],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)對(duì)于肺通氣功能指標(biāo)FVC,慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療并未優(yōu)于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療(圖5)。
表2 納入文獻(xiàn)的一般特征
表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)
圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
2.4.4 肺功能FEV1/FVC
共納入6 項(xiàng)[5-8,15,17]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者肺功能FEV1/FVC 變化,結(jié)果顯示各研究之間存在高異質(zhì)性,進(jìn)行合并分析[MD = 6.31,95%CI(2.03, 10.59),P = 0.004],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)對(duì)于肺通氣功能指標(biāo)FEV1/FVC,慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療(圖6)。
2.4.5 中醫(yī)癥狀積分
圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床肺功能FEV1比較
圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組肺功能FEV1%比較
圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組肺功能FVC比較
圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組肺功能FEV1/FVC比較
共納入3 項(xiàng)[5,10,16]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者中醫(yī)癥狀積分變化,結(jié)果顯示異質(zhì)性較低,故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD = -2.13,95%CI(-2.98, -1.28),P <0.001],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)對(duì)于中醫(yī)癥狀積分,慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療低于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療(圖7)。
2.4.6 身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)
共納入4 項(xiàng)[5,6,11,13]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者BMI 變化,結(jié)果顯示各研究之間存在高異質(zhì)性,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD =1.53,95%CI(-0.44, 3.50),P = 0.13],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)對(duì)于身體質(zhì)量指數(shù)指標(biāo),慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療和單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療兩組間無(wú)顯著性差異(圖8)。
2.4.7 圣喬治評(píng)分
共納入2 項(xiàng)[9,16]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者圣喬治評(píng)分變化,結(jié)果顯示各研究之間存在低異質(zhì)性,故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=-7.85,95%CI(-8.88,-6.82),P <0.001],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)對(duì)于圣喬治評(píng)分,慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療低于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療(圖9)。
圖7 試驗(yàn)組和對(duì)照組中醫(yī)癥狀積分比較
圖8 試驗(yàn)組和對(duì)照組BMI比較
圖9 試驗(yàn)組和對(duì)照組圣喬治評(píng)分比較
圖10 試驗(yàn)組和對(duì)照組6MWT比較
2.4.8 6分鐘步行試驗(yàn)(6-Minute Walk Test,6MWT)
共納入4 項(xiàng)[5-6,11,13]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者6MWT 變化,結(jié)果顯示各研究之間存在高異質(zhì)性,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD = 1.53,95%CI(-0.44, 3.50),P = 0.13],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)對(duì)于6MWT,慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療相較于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(圖10)。
2.4.9 臨床有效率
共納入4 項(xiàng)[8,12,16-17]研究比較益氣健脾組與對(duì)照組治療COPD 患者臨床有效率變化。結(jié)果顯示各研究之間存在高異質(zhì)性,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[RR=0.17,95%CI(0.06,0.29),P=0.003],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)對(duì)于臨床有效率指標(biāo),慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行益氣健脾法或益氣健脾法聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療或聯(lián)合安慰劑治療(圖11)。
圖11 試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床總有效率比較
表4 基于FEV1/FVC的亞組分析
圖12 基于肺功能FEV1/FVC的敏感性分析
基于肺通氣功能FEV1/FVC 的亞組分析。我們以Jadad 量表評(píng)分高低(Jadad ≤3 為低質(zhì)量,>3 為高質(zhì)量)、樣本量大?。颖玖糠譃椤?0和<70)、中醫(yī)不同干預(yù)措施(劑型分為湯劑和中成藥)、西醫(yī)干預(yù)差異(分為單純沙美特羅替卡松治療和聯(lián)合其他療法)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示異質(zhì)性高低無(wú)明顯變化,可見(jiàn)上述因素并非本研究較高異質(zhì)性的可能來(lái)源。值得注意的是,我們根據(jù)中醫(yī)劑型不同進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn),湯劑組MD(95%CI)為9.80(8.79,10.81),非湯劑組為4.33(3.09,5.57),可見(jiàn)湯劑臨床療效明顯優(yōu)于其他劑型,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,西醫(yī)干預(yù)措施中使用支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑及吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療臨床療效明顯優(yōu)于單純使用支氣管擴(kuò)張劑(表4)。
對(duì)納入的每項(xiàng)研究依次剔除后,與剔除前合并效應(yīng)量比較變化不大,提示薈萃分析結(jié)果穩(wěn)定性較好(圖12)。
圖13 基于肺功能FEV1/FVC的發(fā)表偏倚
檢測(cè)發(fā)表偏倚采用Begg's 秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger 回歸分析,共納入6 項(xiàng)[5-8,15,17]研究,結(jié)果如下:Begg's 檢驗(yàn)(Z = 1.50,P = 0.133)、Egger's 檢 驗(yàn)(t = 2.75,P =0.052),提示本次研究納入的部分文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏移(圖13)。
清代醫(yī)家唐容川著《血證論》認(rèn)為“肺之氣生于胃”,《素問(wèn)·玉機(jī)真藏論》也強(qiáng)調(diào)“五藏者,皆稟氣于胃”。脾胃為后天之本,運(yùn)化水谷,乃氣血生化之源。脾若運(yùn)化失司,失于健運(yùn),痰濁內(nèi)生,邪氣上泛,飲濁于肺,失于宣降而生咳喘?!夺t(yī)學(xué)心悟·傷寒兼證》“久咳不已,必須補(bǔ)脾胃以生肺金”中均對(duì)后世治療肺脾氣虛型慢阻肺運(yùn)用益氣健脾法提供了理論依據(jù)。現(xiàn)代臨床上運(yùn)用中醫(yī)益氣健脾法治療慢阻肺也比較常見(jiàn),盡管有相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)研究,但是缺乏高證據(jù)等級(jí)的系統(tǒng)評(píng)價(jià),因此非常有必要對(duì)既往研究進(jìn)行系統(tǒng)地回顧總結(jié)、評(píng)價(jià)。
本項(xiàng)研究納入的13 篇文獻(xiàn)[5-17]均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),經(jīng)中醫(yī)益氣健脾法對(duì)穩(wěn)定期COPD 患者干預(yù)后可改善部分肺功能相關(guān)指標(biāo),增加6MWT 距離[MD =55.25,95%CI(49.71,60.79),P <0.001],降低圣喬治評(píng)分[MD=-7.84,95%CI(-8.86,-6.81),P <0.001],降低中醫(yī)癥候積分[MD = -3.58,95%CI(-5.89,-1.26),P <0.001],改善患者生活質(zhì)量。臨床上穩(wěn)定期COPD 患者常合并營(yíng)養(yǎng)不良,而身體質(zhì)量指數(shù)是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況的簡(jiǎn)便指標(biāo),本次研究經(jīng)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)益氣健脾法對(duì)慢阻肺患者的身體質(zhì)量指數(shù)并無(wú)明顯改善作用[MD=1.22,95%CI(-0.62, 3.07),P = 0.19]。眾所周知,不同中藥劑型各有利弊:湯劑可因人而異,靈活對(duì)藥味進(jìn)行加減從而達(dá)到辨證論治之目的,但是存在攜帶不便,熬煮過(guò)程較為復(fù)雜等各種缺點(diǎn);相反,顆粒劑則較好地克服了湯劑的問(wèn)題,攜帶便利,無(wú)需熬藥,口味得到一定改善,但是確實(shí)存在成方不便于靈活加減問(wèn)題,僅把單味中藥進(jìn)行提取、分離,沒(méi)有很好遵循中醫(yī)辨證論治的原則。為此,本次研究通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn):雖然對(duì)于穩(wěn)定期COPD 患者使用益氣健脾法進(jìn)行治療,均獲得較好臨床療效,但在不同劑型間存在差異,湯劑明顯優(yōu)于中成藥??赡苁菧珓┠芨玫胤现嗅t(yī)辨治原則的緣故,這與瞿劍[24]的研究結(jié)果是一致的。
現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)益氣健脾法治療COPD 的可能機(jī)制包括:①通過(guò)降低瘦素(Leptin,LEP)表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng):Assad 等[18]發(fā)現(xiàn)COPD 患者的氣道和LEP 水平明顯升高,且與氣道炎癥和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。Zhou 等[19]發(fā)表的LEP 與COPD 關(guān)系的meta 分析顯示:COPD 加重期血清LEP 水平升高且與TNF-a 水平呈正相關(guān)。馮月娟等[20]進(jìn)行的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾益氣方可明顯降低COPD 大鼠LEP 表達(dá)。②抑制氣道重塑:氣道重塑是COPD 的重要病理改變,細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)的主要成分膠原其代謝失衡是COPD 氣道重塑的重要原因[21]。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)中醫(yī)補(bǔ)肺健脾法可明顯降低COPD 大鼠肺組織膠原沉積,進(jìn)而減輕肺支氣管壁增厚,抑制氣道重塑,降低肺損傷[22]。③抑制氧化應(yīng)激:田燕歌等[23]通過(guò)對(duì)COPD 大鼠運(yùn)用調(diào)補(bǔ)肺腎三法進(jìn)行干預(yù),其中益氣健脾法可提高SOD3表達(dá),降低PGE2表達(dá),以調(diào)控氧化-抗氧化平衡,改善其氧化應(yīng)激狀態(tài)。
本次研究的局限性:①納入的部分研究質(zhì)量不高:有3 項(xiàng)[5,10,14]研究對(duì)退出或失訪進(jìn)行說(shuō)明,但是未進(jìn)行ITT 分析;3 項(xiàng)[5,10,14]研究使用盲法,8 項(xiàng)[6,7,10-13,15,17]研究可能存在選擇性報(bào)告風(fēng)險(xiǎn);②盡管我們通過(guò)對(duì)納入的不同文獻(xiàn)質(zhì)量和不同中藥劑型等因素進(jìn)行亞組分析,嘗試尋找合并分析后出現(xiàn)較高異質(zhì)性的可能來(lái)源。除此之外,不同試驗(yàn)的有效率指標(biāo)定義不同等因素也可能是本研究出現(xiàn)較高異質(zhì)性的原因。③本研究也存在一定的發(fā)表偏倚,故在一定程度上影響了普適性。
綜上,益氣健脾法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病改善肺功能、臨床癥狀、減少急性加重次數(shù)和提高臨床治療有效率等方面優(yōu)勢(shì)明顯。但是對(duì)于臨床上COPD 患者常常合并的營(yíng)養(yǎng)不良,體質(zhì)量減輕等表現(xiàn),應(yīng)用益氣健脾法進(jìn)行干預(yù)并未改善患者的體質(zhì)量指數(shù)。需要強(qiáng)調(diào)的是,我們發(fā)現(xiàn)中藥不同劑型之間具有一定差異,現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示湯劑臨床療效明顯優(yōu)于其他劑型。盡管如此,臨床上針對(duì)穩(wěn)定期COPD患者在辨證論治的基礎(chǔ)上,合理地運(yùn)用益氣健脾法遣方用藥進(jìn)行治療仍可使患者獲益。