基于因子分析的子宮內膜病變中醫(yī)證候、證素研究

李家琦 程冉 劉小麗 游香華 薛曉鷗

子宮內膜增生(endometrial hyperplasia，EH)是常見的婦科內分泌疾病，與子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)合稱為子宮內膜病變。根據2014年WTO修訂版分類方法，EH被分為增生不伴非典型(endometrial hyperplasia without atypia，EHWA)和增生伴非典型(atypical endometrial hyperplasia，AEH)兩大類。病理學研究發(fā)現(xiàn)，EH是一種非生理性的腺體增生病變，具有一定的癌變傾向，子宮內膜從超出正常增殖范圍到EC是一個連續(xù)的過程。循證醫(yī)學研究表明，EHWA是可逆的，少部分會進展為AEH，據報道三分之一的AEH可惡變?yōu)镋C[1]，因此及時有效的干預子宮內膜病變由良性增生向惡性進展至關重要。發(fā)揮中醫(yī)藥未病先防，既病防變的優(yōu)勢，延緩、阻斷EH惡變進程，減少復發(fā)率，對降低EC發(fā)生率具有重要意義[2]。精準的辨證論治是提高中醫(yī)療效的關鍵，但目前對于不同類型子宮內膜病變尚無統(tǒng)一的證候診斷標準。本團隊運用因子分析法對子宮內膜病變患者的證候、證素進行統(tǒng)計分析，以期明確子宮內膜增生至惡變過程中證候、證素分布規(guī)律，為臨床辨證論治及基礎研究的開展提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究病例來自2016年10月至2018年10月間收治于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院的子宮內膜病變患者，按照納入標準及排除標準進行篩選，最終納入研究者共為155例，其中EHWA患者91例、AEH患者41例、EC患者23例。本研究已通過北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院倫理委員會審查，項目編號：DZMEC-KY-2017-124。

1.2 診斷標準

經診斷性刮宮、宮腔鏡或其他手術，病理確診為子宮內膜增生或子宮內膜樣腺癌。并按照2014年WHO修訂版的EH分類標準[3]及2009年國際婦產聯(lián)盟(FIGO)子宮內膜癌手術——病理分期[4]進行分類。

1.3 納入標準

(1)年齡在18～75歲之間；(2)符合子宮內膜增生或子宮內膜腺癌診斷標準；(3)患者或家屬簽署知情同意書，志愿受試。

1.4 排除標準

(1)近2周進行了相關的中西醫(yī)治療；(2)合并心腦血管、肝、腎、免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、全身感染等嚴重疾病者；(3)精神疾病及語言功能障礙患者；(4)對自我癥狀敘述不清或不合作者。

1.5 研究方法

根據《證素辨證學》《中醫(yī)婦科學》及文獻綜述制定病例報告表。根據Gorsuch法[5]對樣本量的要求，樣本量應為研究條目的5～10倍，本研究條目數為31項，最終納入研究樣本數為155例，符合樣本量的要求。病例質量控制由1人獨立完成，所有病例報告表錄入EXCEL數據庫存檔。

1.6 統(tǒng)計學方法

所有數據應用SPSS 23.0進行統(tǒng)計分析。描述性統(tǒng)計部分采用頻數、頻率、構成比表示；計數資料組間比較采用卡方檢驗；相關性分析采用Spearman秩相關檢驗；病例主要癥狀數據挖掘應用因子分析法。本研究采用雙側檢驗，并以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義的標準。

2 結果

2.1 子宮內膜病變患者四診信息篩選結果

本研究共涉及子宮內膜病變患者四診信息72個，其中舌象信息13個，脈象信息10個。保留出現(xiàn)頻率大于20%的主要癥狀，共計癥狀及舌、脈信息31項，其中較常見的癥狀有：乏力(65.8%)、口干(58.6%)、口苦(56.77%)、口黏(56.77%)、月經夾塊(55.48%)、健忘(52.9%)、形體肥胖(52.9%)等。詳見表1。

表1 155例子宮內膜病變患者主要癥狀頻數分析

2.2 因子抽取與分析

2.2.1 因子分析的KMO檢驗與Bartlett球形檢驗 對頻數大于20%的癥狀(共計31個)進行KMO與Bartlett球形檢驗，根據檢驗結果，子宮內膜病變主要癥狀KMO統(tǒng)計量為0.582 >0.5，Bartlett球形卡方統(tǒng)計量為1019.344，P=0.000<0.5，適于應用因子分析。

2.2.2 因子抽取 本研究采用主成分分析法進行因子抽取，其中特征值大于等于1的因子共計12個，累積貢獻率為66.5%，不足70%，故本研究抽取14個公因子，累積貢獻率為72.6%。詳見表2。

2.2.3 因子分析 本研究采用最大方差法對抽取的14個因子進行旋轉，在20次迭代中收斂循環(huán)，選取載荷系數0.2作為因子構成界值，得到公因子內涵及系數。再根據因子分析公因子內涵及系數，逐一判定每個公因子中的癥狀，如F1包含6個癥狀，查閱《證素辨證學》中證候要素判定表，得到“腰酸”病位證素：腎[7]34，病性證素：氣虛[2]10、陽虛[2]12、陰虛[2]10、精虧[4]20(方括號中為簡化劑量權值，方括號外為標準計量權值)。根據已獲得的各公因子中每個癥狀的系數，將癥狀系數分別與簡化劑量權值、標準計量權值相乘，再將同一癥候要素得分求和，得到公因子F1所涉及的所有癥候要素的得分如下：病位證素：心[8.689]60.898、肝[9.092]46.428、腎[5.22]25.36、膽[3.872]20.328、脾[1.26]6.048；病性證素：氣滯[7.64]38.02、陰虛[4.404]22.02、濕[3.176]15.164、精虧[2.984]14.92、氣虛[2.752]13.508、陽亢[2.912]13.104、陽虛[1.492]8.952、血虛[1.456]8.736、熱[1.452]7.26。通過計算公因子包含病位證素和病性證素的總平均得分，對比每個證候要素得分和平均得分，高于平均得分的證候要素為公因子F1最終判定的證候公因子證候要素，病位證素為“心” “肝”，病性證素為“氣滯” “陰虛” “濕” “精虧”。依此類推，最終得到14個公因子所對應的主要病性證素和病位證素。詳見表3。

表2 子宮內膜病變因子分析的各公因子總方差解釋表

表3 公因子信息及其對應的病性、病位證素情況

表4 各公因子對應證候情況

2.3 子宮內膜病變患者證候、證素分布

根據病位證素和病性證素的分析結果，結合中醫(yī)理論以及臨床實際，參考課題組專家意見，判斷本研究中子宮內膜病變最可能的中醫(yī)證候為肝郁氣滯證、脾虛濕熱證、脾虛痰濕證、瘀阻胞宮證、脾腎陽虛證和肝腎陰虛證。詳見表4。

結合因子得分，統(tǒng)計每位患者相關的證候要素，并計算出每位患者的各個公因子得分，把得分最高的因子所屬證候作為該病患的證候。隨著子宮內膜病變的進展，證型由肝氣郁滯(EHWA中占 32.97%)為主，轉變?yōu)橐云⑻撎禎褡C(AEH 中占39.02%、EC中占 43.48%)為主，且脾虛濕熱證占比逐漸增加。詳見表5。

參照八綱辨證，對子宮內膜病變不同階段的證候類型按照虛、實進行劃分，將肝郁氣滯證、瘀阻胞宮證歸為實證，脾虛痰濕證、脾虛濕熱證歸為虛實夾雜證，脾腎陽虛證、肝腎陰虛證歸為虛證。在不同子宮內膜病變類型中，虛實夾雜證最為常見。詳見表6。

表5 子宮內膜病變患者證候分布情況(例)

表6 子宮內膜病變患者虛、實證候分布情況(例)

根據每位患者所屬的證候，對子宮內膜病變患者的證候要素進行統(tǒng)計，獲得各個階段患者的病位、病性要素分布規(guī)律，EHWA重要病位證素為肝(68.13%)、脾(62.64%)，重要病性證素為濕(72.53%)、氣滯(45.05%)；AEH重要病位證素為脾(73.17%)、肝(51.22%)，重要病性證素為濕(85.37%)、痰(43.90%)；EC重要病位證素為脾(73.91%)、肝(43.48%)，重要病性證素為濕(82.61%)、痰(39.13%)。詳見表7、8。

表7 子宮內膜病變患者病位證素分布情況(例)

表8 子宮內膜病變患者病性證素分布情況(例)

3 討論

辨證論治是中醫(yī)理論體系的基本特征。傳統(tǒng)中醫(yī)辨證往往是憑借醫(yī)者經驗對癥狀進行分析，具有主觀性和不穩(wěn)定性。隨著中西醫(yī)學科不斷交融，在西醫(yī)辨病基礎上的中醫(yī)辨證已逐漸成為中西醫(yī)結合領域的特色；“證素辨證”體系現(xiàn)已廣泛應用于文獻研究、臨床研究、名老中醫(yī)經驗研究等領域[6]，該體系是對其他各種辨證方法的高度概括和總結，一些疾病的分期、分級等評估標準與證素有明顯的相關性[7]。兩者的有機結合有助于中醫(yī)辨證的標準化、規(guī)范化。

古籍中“五色帶下”與現(xiàn)代子宮內膜病變的臨床表現(xiàn)近似，傅青主言帶下?。骸捌庵摚螝庵?，濕氣之侵，熱氣之逼，安得不成帶下之病哉！”劉利娟[8]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜息肉患者的中醫(yī)證候，濕熱瘀結最多,氣滯血瘀、痰濕瘀結次之。梁俊燕[9]應用活血祛瘀、行氣、化濕等藥物，可有效改善子宮內膜形態(tài)，減少疾病復發(fā)。李軍等[10]研究發(fā)現(xiàn)隨著子宮內膜病變進展，以陰虛火旺、濕熱蘊結和肝郁化火為主要證型。趙明珠[11]認為由氣滯血瘀、痰濕蘊結向肝腎虧虛的轉變與子宮內膜癌分期進展的證型特征吻合。唐瑤[12]應用清熱解毒方可以抑制子宮內膜癌細胞株HEC-1A及Ishikawa細胞的增殖，誘導其調亡。

為了給子宮內膜病變的精準辨證提供更多數據支持，本團隊結合因子分析，細致分析總結了子宮內膜病變由良性向惡性病變進展過程中證候、證素分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)隨著疾病的進展，病位證素由以肝為主，脾次之，演變?yōu)橐云橹鳎未沃?；病性證素中濕的頻率始終最高，痰取代氣滯成為疾病進展的又一重要證素，且熱的比例逐漸增加。脾虛痰濕證取代初期的肝郁氣滯證成為最主要證型，而且脾虛濕熱證的比例逐漸增加；氣滯是子宮內膜病變初期階段的重要誘因，濕始終參與子宮內膜病變演變過程，而痰、熱似乎在子宮內膜增生惡變進程中起著決定性的作用。

《素問病機氣宜保命集》提出女性生殖發(fā)育過程中三個不同階段的治療特點，強調天癸已行既絕，分別應重視調肝與健脾。肝主疏泄、藏血，肝經又與沖脈、任脈相通，葉天士推崇“女子以肝為先天”，一旦肝的生理功能失常，易引發(fā)婦人疾病，加之現(xiàn)代婦女面臨多方面的壓力，情志致病最先傷肝，這與本研究中氣滯為病變初期重要證素相一致。肝病易傳脾臟，同時現(xiàn)代人飲食多喜生冷，好肥甘，均易使脾失健運，痰濕內生，郁久化熱，虛實夾雜，沖任受損，帶脈失約，胞宮藏瀉失常從而導致子宮內膜病變進展甚至惡化。

本研究為不同階段子宮內膜病變的中醫(yī)辨證論治提供了較為客觀理性的數據支撐，為進一步提煉核心四診信息、確立治法提供了理論支持。發(fā)揮中醫(yī)藥治療子宮內膜病變的優(yōu)勢，既要針對疾病不同階段證型的發(fā)生、發(fā)展、轉化等變化，又要注意體質的差異性：重視對肝、脾兩臟的調護，調肝與健脾相結合；與此同時，還應積極處理病理產物濕、痰、熱，把疾病控制在萌芽狀態(tài)，并阻遏其傳變。