乳腺癌高危人群預(yù)防措施的研究進(jìn)展

李利娟 張寰 梁曉峰 魏麗娟 李昉璇 綜述 劉俊田 審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，攜帶BRCA1/2基因突變時(shí)發(fā)病率可高達(dá)55%～60%。據(jù)統(tǒng)計(jì)美國近年來乳腺癌的發(fā)病率略有增加，但死亡率卻在下降［1］，2019年罹患乳腺癌患者為271 270 例，死亡42 260例［2］。在我國，乳腺癌已成為城市女性首位、農(nóng)村女性第二位的惡性腫瘤［3］，不論城市還是農(nóng)村，發(fā)病率均呈上升趨勢，與人群長期暴露于乳腺癌危險(xiǎn)因素可能密切相關(guān)［4］。盡管我國城市及農(nóng)村地區(qū)女性乳腺癌死亡率暫趨于平穩(wěn)，但5年生存率仍僅為73%［5］，而美國高達(dá)89%［6］。乳腺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，既能改善患者的預(yù)后和生存質(zhì)量，又能減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此制定合理的預(yù)防措施以適應(yīng)我國乳腺癌高危人群的發(fā)病特點(diǎn)十分必要。本文將對乳腺癌高危人群預(yù)防措施的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生活方式指導(dǎo)

1.1 保持體質(zhì)量及適量運(yùn)動(dòng)

流行性病學(xué)研究顯示，適當(dāng)體育鍛煉能降低多種腫瘤（如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、腎癌等）的發(fā)病率和死亡率［7］，對于乳腺癌，中等至高等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低10%～25%［8］。雖然具體運(yùn)動(dòng)形式及強(qiáng)度尚無規(guī)定，但明確合理運(yùn)動(dòng)的劑量-反應(yīng)關(guān)系或保持體質(zhì)量（體質(zhì)量指數(shù)為18.5～23.9 kg/m2）對制定癌癥預(yù)防指南至關(guān)重要。年齡18～64歲的人群推薦每周堅(jiān)持至少150 min中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（約5次/周、30 min/次）或75 min高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，力量性訓(xùn)練2次；年齡＞65歲的人群應(yīng)盡量按照以上推薦鍛煉，如合并使行動(dòng)受限的慢性疾病，則根據(jù)醫(yī)師指導(dǎo)適當(dāng)調(diào)整運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度。

1.2 合理膳食及戒煙限酒

研究表明，不健康的飲食習(xí)慣（過多攝入包括紅肉和加工肉類、含糖飲料和咸味零食、淀粉類食品和精制碳水化合物）可增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［9］。分析整個(gè)膳食譜發(fā)現(xiàn)，紅肉、加工肉類、煎蛋、黃油、甜食和動(dòng)物脂肪等可增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而綠色蔬菜、水果、鮮魚和乳制品等則有保護(hù)作用［10］?？梢姾侠砩攀?，尤其注意添加新鮮蔬果，限制紅肉攝入，對預(yù)防乳腺癌有不可忽視的作用。評價(jià)吸煙及飲酒與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，攝入大量酒精既可升高雌激素水平，又可增強(qiáng)細(xì)胞膜對致癌物的通透性，增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［9］。乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在攝入酒精35～44 g/d 后增加32%［11］，即使少量（酒精量＜15 g/d）或極少量（酒精量＜7.5 g/d）攝入風(fēng)險(xiǎn)亦可增加［12］。吸煙及飲酒可導(dǎo)致乳腺癌患者對側(cè)乳腺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其吸煙支數(shù)＞10 支/天者［13］。因此，建議戒煙限酒，即使少量飲酒也應(yīng)避免長期攝入，成年男性酒精攝入量不超過25 g/d，女性不超過15 g/d。

1.3 母乳喂養(yǎng)

研究表明，母乳喂養(yǎng)可以減少10%妊娠期乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。母乳喂養(yǎng)可降低致密性乳腺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，每增加12 個(gè)月乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將降低6%［15］。有研究顯示，母乳喂養(yǎng)對婦幼保健，預(yù)防乳腺癌、卵巢癌和糖尿病等非傳染性疾病，促進(jìn)嬰幼兒智力發(fā)育以及減少超重和肥胖都有一定益處，若有條件推薦母乳喂養(yǎng)持續(xù)2年，保護(hù)作用更為明顯［16］。見表1。

表1 預(yù)防乳腺癌的生活方式指導(dǎo)

2 預(yù)防治療

早期藥物治療稱“化學(xué)預(yù)防”，考慮會使人聯(lián)想到“癌癥”和“化療”，2010年被“預(yù)防治療”所取代。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》將符合以下條件之一者定義為乳腺癌高危人群：1）至少2位直系親屬既往患乳腺癌；2）至少1 位直系親屬攜帶已知致病性BRCA1/2基因突變；3）直系親屬中有遺傳性腫瘤綜合征；4）既往患乳腺導(dǎo)管或小葉中重度不典型增生或小葉原位癌的女性；5）既往接受胸部放療；6）初潮早、絕經(jīng)晚、未生育或者首次生育年齡晚、長期服用避孕藥或者雌激素替代品等。預(yù)防乳腺癌的藥物種類較多，但有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的主要包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和芳香化酶抑制劑/滅活劑（aromatase inhibitors，AIs）。

2.1 SERMs

針對ER/PR的SERMs主要有他莫昔芬和雷洛昔芬（raloxifene），其中他莫昔芬是最早獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于乳腺癌預(yù)防治療的藥物。NSABP P-1、IBIS-I、EIO和英國Royal Marsden醫(yī)院的臨床試驗(yàn)表明，他莫昔芬能降低38%乳腺癌發(fā)病率，其中ER 陽性乳腺癌發(fā)病率可降低48%。隨后美國FDA批準(zhǔn)雷洛昔芬用于絕經(jīng)后女性乳腺癌的預(yù)防，雖較他莫昔芬不良反應(yīng)輕，但預(yù)防作用弱，且對乳腺導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌無效［11］。還有研究顯示，拉索昔芬（lasofoxifere）對合并骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后女性乳腺癌的預(yù)防有一定優(yōu)勢。乳腺癌高危人群使用SERMs 降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)人群：1）既往有乳腺小葉原位癌病史；2）有BRCA1或BRCA2基因突變的絕經(jīng)前女性；3）年齡≥35 歲、5年患乳腺癌概率≥1.66%絕經(jīng)后女性；4）Gail 模型預(yù)測5年患乳腺癌概率≥1.66%絕經(jīng)后女性，并且獲益風(fēng)險(xiǎn)比顯著；5）子宮切除后患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高的女性。慎用人群：1）有中風(fēng)、短暫性局部缺血發(fā)作、深靜脈血栓、肺栓塞病史者；2）有白內(nèi)障或白內(nèi)障手術(shù)病史；3）尚未控制的糖尿病、高血壓以及動(dòng)脈纖維化；4）正在使用激素替代治療；5）已懷孕或準(zhǔn)備受孕者［17］。推薦劑量為他莫昔芬20 mg/d，雷洛昔芬60 mg/d或120 mg/d。

2.2 AIs

AIs 也是乳腺癌的預(yù)防性用藥，MAP.3 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)依西美坦可降低65%乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［18］。IBISII 臨床試驗(yàn)顯示阿那曲唑在一定程度上可減少絕經(jīng)后乳腺癌高危人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［19］，但與依西美坦的預(yù)防作用無顯著性差異［11］。AIs 是否適用于乳腺癌高危女性的預(yù)防，目前尚無定論。美國推薦依西美坦用于絕經(jīng)后女性乳腺癌的預(yù)防［20］，但英國僅支持使用他莫昔芬和雷諾昔芬［21］。

SERMs和AIs主要針對激素受體依賴性乳腺癌，對非激素依賴性乳腺癌保護(hù)作用不明顯，提示需進(jìn)一步尋找新的預(yù)防靶點(diǎn)。在中國，盡管部分癌癥防治中心進(jìn)行過相關(guān)預(yù)防性試驗(yàn)，但由于受試者依從性以及隨訪丟失等問題，暫無數(shù)據(jù)明確肯定SERMs或AIs對中國乳腺癌高危人群的預(yù)防價(jià)值。

3 預(yù)防性手術(shù)切除

藥物預(yù)防的不良反應(yīng)在一定程度上限制其應(yīng)用。某些特定乳腺癌高危人群亦可選擇手術(shù)預(yù)防。乳腺癌預(yù)防性手術(shù)主要包括預(yù)防性乳房切除術(shù)（bilateral prophylactic mastectomy，BPM）和預(yù)防性輸卵管-卵巢切除術(shù)（bilateral prophylactic salpingo-ooporectomy，BPO）兩類，其中BPM最常見。NCCN指南建議預(yù)防性手術(shù)適合于以下人群：1）有顯著乳腺癌和（或）卵巢癌家族史（一級親屬患雙側(cè)乳腺癌、多個(gè)一級親屬年齡＜50 歲患乳腺癌或者卵巢癌）；2）乳腺癌相關(guān)基因（BRCA1/2、PTEN、TP53、CDH1、STK11等）突變攜帶者；3）患有乳腺小葉原位癌，且有乳腺癌家族史；4）年齡＜30 歲接受過胸部放療，如霍奇金淋巴瘤放療患者。攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌高危人群，行BPM 和BPO 后發(fā)病率顯著降低（BPM 為1.9%vs.48.7%、BPO 為21%vs.42%），乳腺癌患者行對側(cè)乳腺預(yù)防性切除后的死亡率降低48%［22-23］。年齡＜50歲的女性行BPO后，短期予以激素替代治療仍可將發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低63%。BPO能顯著降低BRCA2突變攜帶者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，療效優(yōu)于BRCA1 突變攜帶者［24］。目前BPM 和BPO 適應(yīng)人群尚無規(guī)定。年齡＜50 歲、父母健在、診斷時(shí)或診斷前攜帶BRCA1/2 突變、可建議行BPM；而年齡較大，教育程度低下、BRCA1/2突變攜帶者、有卵巢癌家族史或卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高者可行BPO。藥物和手術(shù)預(yù)防可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括誘發(fā)子宮惡性腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，血栓事件，潮熱、陰道分泌物增多、出血及性功能障礙，疼痛，外形美觀受損及焦慮、抑郁等［19，25］。

4 結(jié)語

乳腺癌作為可預(yù)防的腫瘤在發(fā)達(dá)國家防治知識普及廣泛，用于預(yù)防治療、定期篩查以及早診、早治等的醫(yī)療資源充足，而在發(fā)展中國家受經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)的影響，資源相對匱乏，這可能是導(dǎo)致發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家乳腺癌患者生存率有顯著差異的主要原因。在中國乳腺癌防治工作中，城鄉(xiāng)差距大、教育水平參差不齊以及乳腺癌防治知識普及力度不足等是需高度重視的問題。乳腺癌高危人群的預(yù)防應(yīng)從倡導(dǎo)良好的生活方式、合理預(yù)防性使用藥物及手術(shù)切除三個(gè)方面著手。制定合理的預(yù)防措施已成為對乳腺癌高危人群預(yù)防的突破點(diǎn)，既可降低該人群乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，又可減少不必要的醫(yī)療消耗，節(jié)約社會資源。