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      濾泡性淋巴瘤預(yù)后因素的研究進(jìn)展

      2020-04-20 01:29:02盧可韓雪錢正子綜述張會來審校
      中國腫瘤臨床 2020年1期
      關(guān)鍵詞:濾泡預(yù)測基因

      盧可 韓雪 錢正子 綜述 張會來 審校

      濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,F(xiàn)L)是最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),在西方國家約占新診斷NHL的22%。雖然免疫化療使FL 患者的預(yù)后得到明顯改善,中位生存期可達(dá)20年[1],但仍有部分患者出現(xiàn)對免疫化療反應(yīng)不佳、早期復(fù)發(fā)進(jìn)展及發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化等情況,預(yù)后較差。如何早期識別這些患者并改善其預(yù)后為FL研究領(lǐng)域的難題和研究熱點。本文將FL的各類預(yù)后因素予以綜述,以期為FL的個體化治療提供參考依據(jù)。

      1 組織學(xué)特點

      世界衛(wèi)生組織(WHO)分類根據(jù)每高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞數(shù)目的多少及中心細(xì)胞的有無,將FL分為1~3級。大多數(shù)FL為1、2級,臨床表現(xiàn)為惰性,預(yù)后較好;3級FL可進(jìn)一步分為3a、3b級,目前普遍認(rèn)為,F(xiàn)L3a與FL1/FL2的臨床進(jìn)程及預(yù)后相似,而FL3b與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的病程類似,具有更強的侵襲性和更高的死亡率[2]。但近期有研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)L3a與FL3b的預(yù)后并無明顯差異[3],進(jìn)一步研究顯示兩者基因表達(dá)譜高度相似[4],且明顯不同于FL1/FL2。這一發(fā)現(xiàn)對上述提到的主流觀點提出質(zhì)疑,同時提示依靠組織學(xué)分級判斷FL預(yù)后的局限性,但亟需大規(guī)模臨床研究驗證。

      2 腫瘤代謝負(fù)荷

      18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyg glucose,18F-FDG)正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography,PET-CT)作為一種新型分子影像學(xué)技術(shù),其多種參數(shù)可以量化腫瘤代謝負(fù)荷,具有重要預(yù)后價值。最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)代表興趣區(qū)內(nèi)18F-FDG最高攝取值,是目前臨床最常用的PET-CT 指標(biāo)。SUVmax值的高低可以反映腫瘤細(xì)胞代謝和增殖的快慢,雖有研究[5]顯示SUVmax是FL的預(yù)后影響因素,基線SUVmax越高,無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)越差,但由于SUVmax僅反映病灶單一體素的代謝水平,未考慮腫瘤體積對預(yù)后的影響,且其測量準(zhǔn)確性受到許多因素(如患者血糖水平、病灶炎性狀態(tài)、部分溶劑效應(yīng)、興趣區(qū)勾畫方法等)的影響,目前該結(jié)論仍存爭議。腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)和病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)包含腫瘤體積和代謝兩方面信息,較SUVmax更全面地反映腫瘤負(fù)荷。MTV指腫瘤組織有較高代謝活性的體積,常通過固定閾值法測得。Cottereau等[6]測量159例初治FL患者的基線總代謝腫瘤體積(total metabolic tumor volume,TMTV),發(fā)現(xiàn)高TMTV(>510 cm3)患者的5年總生存期(overall survival,OS)及PFS均較低TMTV者差,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。TLG為MTV與SUVmean的乘積,同時反映腫瘤代謝活性和代謝體積,其在FL患者中也有重要的預(yù)后意義[5,7],基線TLG低的FL患者預(yù)后較好。盡管目前除SUVmax外,其他腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)在臨床應(yīng)用仍較少,但隨著PET-CT在淋巴瘤中的應(yīng)用愈發(fā)廣泛,設(shè)計相關(guān)研究驗證上述研究結(jié)果,并進(jìn)一步探究各階段、各代謝負(fù)荷參數(shù)在FL中的預(yù)后意義是十分必要的。

      3 基于臨床特點建立的預(yù)后模型

      1993年基于侵襲性NHL的回顧性研究首次提出了國際預(yù)后指數(shù)(IPI),隨后即有研究[8]證明其也適用于FL的預(yù)后危險分層,但其預(yù)測能力較為有限,高危組FL 患者比例僅13%。2004年Solal-Celigny 等[9]通過回顧性研究建立了FL國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI),為適應(yīng)利妥昔單抗時代,同一工作組于2009年基于一項前瞻性研究建立了FLIPI-2[10],兩者對高危患者的鑒別能力均有所提高,但FLIPI 對OS 預(yù)測更具優(yōu)勢,而FLIPI-2 預(yù)測PFS 能力更佳,目前兩者為臨床應(yīng)用最為廣泛的預(yù)后評估手段。為了驗證FLIPI 及FLIPI-2在國內(nèi)FL 患者群體中的有效性,國內(nèi)研究者開展了若干回顧性研究[11-12],最終結(jié)果不一致,可能與治療方案不統(tǒng)一、樣本量差異有關(guān)。為方便臨床應(yīng)用,Bachy 等[13]提出更為精簡的臨床預(yù)后預(yù)測模型PRIMA-PI,但其有效性有待大規(guī)模獨立隊列研究驗證。(上述各模型詳見表1)。

      表1 FL預(yù)后預(yù)測模型總結(jié)

      4 腫瘤微環(huán)境

      FL細(xì)胞與多種免疫細(xì)胞相互作用,包括濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells,TFH)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Treg)、濾泡樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)、組織細(xì)胞等,共同構(gòu)成腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的多種成分與FL的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),具有重要的預(yù)后價值。

      4.1 T細(xì)胞亞群

      TFH為近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型CD4+T細(xì)胞亞群,能夠與正常生發(fā)中心B細(xì)胞相互作用,支持B細(xì)胞生存及抗體反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),TFH對正常生發(fā)中心B細(xì)胞的支持作用在FL腫瘤組織中仍然存在[14],其通過表達(dá)表面分子標(biāo)記CD40L與腫瘤細(xì)胞表面的CD40相互作用從而刺激腫瘤細(xì)胞增殖;TFH還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生CC趨化因子配體17(CC chemokine ligand17,CCL17)和CCL22,這些趨化因子進(jìn)一步誘導(dǎo)Treg和產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin-4,IL-4)的CD4+T細(xì)胞遷移至腫瘤微環(huán)境,進(jìn)而刺激更多趨化因子的產(chǎn)生,從而形成惡性循環(huán)和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)免疫逃避腫瘤的生存和進(jìn)展,導(dǎo)致不良預(yù)后[15]。

      另一重要T細(xì)胞亞群叉頭蛋白P3陽性(forkhead box P3,F(xiàn)OXP3+)Treg也是近年來研究的熱點。有研究發(fā)現(xiàn)[16],F(xiàn)OXP3+Treg數(shù)目為重要的預(yù)后因素,數(shù)量少提示發(fā)生進(jìn)展及組織學(xué)轉(zhuǎn)化的風(fēng)險高,預(yù)后較差;但也有研究[17]顯示FOXP3+Treg對FL的預(yù)后價值主要與細(xì)胞分布部位有關(guān),彌漫分布者較分布于濾泡內(nèi)或濾泡周圍者預(yù)后好,且發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化的風(fēng)險更低,而FOXP3+Treg數(shù)目與預(yù)后無關(guān)。上述研究結(jié)果的差異可能與回顧性研究易產(chǎn)生偏倚、治療方案不統(tǒng)一等因素有關(guān)。因此,F(xiàn)OXP3+Treg的預(yù)后價值亟需大規(guī)模前瞻性研究驗證。

      4.2 免疫檢查點

      免疫檢查點指免疫系統(tǒng)中存在的一系列抑制性信號通路,正常情況下參與維持機體免疫耐受。但當(dāng)機體發(fā)生腫瘤時,免疫檢查點的激活會抑制自身免疫,成為造成腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵因素,其中程序性死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)與其配體PD-L1/PD-L2相互作用形成的免疫檢查點通路是近年研究的熱點。PD-1在FL微環(huán)境中表達(dá)豐富,且表達(dá)模式復(fù)雜。PD-1+T細(xì)胞多見于濾泡內(nèi)或濾泡周,濾泡間區(qū)較少見[18];有研究[19]將PD-1+T細(xì)胞分為兩種:位于濾泡內(nèi)的高表達(dá)者(PD-1high)和位于濾泡間區(qū)的低表達(dá)者(PD-1low),免疫組化證實兩者分別為TFH表型(CXCR-5+Bcl-6+CD4+)和“功能耗竭”T細(xì)胞表型(TIM-3+2B4+OX40-),通過分析兩種細(xì)胞對預(yù)后的影響發(fā)現(xiàn),PD-1lowT 細(xì)胞數(shù)量多提示預(yù)后較差,而PD-1highT細(xì)胞數(shù)與FL預(yù)后無關(guān)。此發(fā)現(xiàn)強調(diào)了PD-1在FL微環(huán)境中表達(dá)模式的復(fù)雜性,進(jìn)而可以解釋為何PD-1 表達(dá)與FL 預(yù)后的關(guān)系長期存在爭議。既往研究[20]提出FL 腫瘤細(xì)胞無PD-L1/PD-L2 表達(dá),但Tobin 等[21]采用定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)技術(shù)檢測PD-L2 在FL 的表達(dá)水平,結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞與非腫瘤細(xì)胞中均有PD-L2基因表達(dá),且其表達(dá)水平低提示早期復(fù)發(fā)風(fēng)險增加,預(yù)后較差。

      目前,靶向腫瘤微環(huán)境的免疫治療是新的FL 治療策略,但FL微環(huán)境中成分眾多且表達(dá)模式復(fù)雜,上述研究僅為相關(guān)研究中的部分內(nèi)容,目前研究正從TME中的免疫促進(jìn)因素[22-23]、免疫抑制因素[24]等各個方面深入開展,尋找打破腫瘤免疫耐受、抑制免疫逃逸、促進(jìn)抗腫瘤免疫的新靶點,從而為FL的免疫治療提供更廣闊的前景。

      5 治療反應(yīng)

      盡管在免疫治療時代FL的預(yù)后得到明顯改善,但仍有約20%接受一線誘導(dǎo)治療的患者在確診或一線治療開始后24個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展(progression of disease within 24 months,POD24)[25]。這部分患者的生物學(xué)及臨床特征和預(yù)后與未發(fā)生早期復(fù)發(fā)進(jìn)展者有何區(qū)別,是否需要調(diào)整治療方案等成為亟待解決的問題,研究者們對此展開了一系列研究。Casulo等[25]發(fā)現(xiàn)在接受一線R-CHOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)方案治療的FL患者中,POD24與OS相關(guān),這部分患者的OS顯著低于未發(fā)生POD24的患者(HR=1.89;95%CI:1.18~3.03;P=0.008)。后續(xù)研究在接受一線單純化療[26]、R-CVP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松)治療[27]及無化療治療[28]的FL患者中觀察到了同樣的結(jié)果。其中,F(xiàn)LASH[26]作為迄今驗證POD24不良預(yù)后影響的最大規(guī)模研究,共納入5 453例患者,多因素分析顯示,男性、一般狀況差、高FLIPI評分和基線β2微球蛋白(beta 2-microglobulin,β2-MG)升高與POD24或死亡風(fēng)險增加相關(guān),但校正這些變量對預(yù)后的影響后,POD24仍是最顯著的獨立預(yù)后因素(HR=5.67,P<0.001)??傊谥委煼磻?yīng)的預(yù)后因素可以鑒別出一部分高?;颊摺5捎谄湫枰谥委熀笤u估,不能指導(dǎo)初期治療決策,導(dǎo)致其臨床價值有限,因此一些研究開始致力于探索預(yù)測POD24的基線因素。FLASH研究[26]發(fā)現(xiàn),高FLIPI評分、男性、β2-MG升高和較差的一般狀態(tài)與POD24相關(guān),將β2-MG水平與骨髓受累與否聯(lián)合(PRIMA-PI)預(yù)測POD24的特異性達(dá)74%[13](表2);Jurinovic等[27]研究發(fā)現(xiàn)將基因突變狀態(tài)與臨床因素結(jié)合可以提高預(yù)測POD24的特異性,并構(gòu)建了POD24-PI(表2);近期研究還發(fā)現(xiàn)POD24與淋巴瘤侵犯部位[29]及腫瘤微環(huán)境[21]有關(guān),結(jié)外受累部位≥2、特殊部位(脾、骨或軟組織)受累及腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞低浸潤水平均提示早期復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。如何更有效地識別早期復(fù)發(fā)患者、更精準(zhǔn)地實行一線分層治療仍為目前亟待解決的問題。

      表2 POD24預(yù)測模型總結(jié)

      6 分子遺傳學(xué)特征

      6.1 表觀遺傳學(xué)異常

      近年來隨著基因測序技術(shù)、單核昔酸多態(tài)性(single nuleotide polymorphism,SNP)探針分析和比較基因組學(xué)等新興技術(shù)的發(fā)展,對FL發(fā)病機制的研究也逐漸深入,除Bcl-2/IgH基因易位外的多種基因異常逐漸被發(fā)掘,其中一類與表觀遺傳調(diào)控相關(guān)的基因在FL的突變率較高,這類基因統(tǒng)稱為表觀遺傳調(diào)節(jié)子基因,研究發(fā)現(xiàn)>95%的FL至少有1個表觀遺傳調(diào)節(jié)子基因突變[30]。其中混合譜系白血病2(mixed lineage leukemia 2,MLL2)基因在FL的突變率高達(dá)89%,提示MLL2突變很可能是除t(14;18)(q32;q21)外的FL發(fā)病另一必要條件。后續(xù)研究證實,MLL2突變不僅可以促進(jìn)瘤細(xì)胞增殖,而且能進(jìn)一步增加基因組不穩(wěn)定性[31],在FL的發(fā)展中起到重要作用。Zeste基因增強子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)基因激活突變在FL的發(fā)生率約為27%,其通過促進(jìn)組蛋白H3賴氨酸27(H3K27)甲基化導(dǎo)致GCB細(xì)胞發(fā)生無休止分裂,從而在FL的發(fā)生過程中起到重要作用[32]。研究顯示,EZH2突變提示一線免疫化療后的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險低[27],可能是由于EZH2基因阻止B細(xì)胞離開生發(fā)中心,從而在某種意義上降低了FL的“侵襲性”。環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)結(jié)合蛋白(CREB binding protein,CREBBP)和腺病毒E1A 結(jié)合蛋白p300(E1A binding protein p300,EP300)基因失活突變在FL的發(fā)生率分別約30%和40%,可以導(dǎo)致抑癌蛋白P53功能受抑、癌蛋白Bcl-6功能上調(diào)、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(major histocompatibility complex,MHCⅡ)表達(dá)水平減低,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸,與不良預(yù)后相關(guān)[33];其他表觀遺傳子基因如組蛋白修飾基因肌細(xì)胞增強子2(myocyte enhancer factor 2,MEF2)、染色質(zhì)重塑因子AT豐富結(jié)構(gòu)域1A(AT rich interactive domain1A,ARID1A)的激活突變也被證明在FL的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[32]。

      6.2 m7-FLIPI

      2015年P(guān)astore等[34]提出m7-FLIPI(表1)的概念,首次引入基因水平預(yù)測指標(biāo)評估FL預(yù)后。該預(yù)后模型包括7個基因(EZH2、ARID1A、MEF2B、EP300、FOXO1、CREBBP和CARD11)的突變狀態(tài)、FLIPI評分和東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài),研究結(jié)果顯示在一線免疫化療的FL患者中,該模型鑒別高危患者的能力明顯優(yōu)于單一FLIPI、FLIPI結(jié)合ECOG體能狀態(tài)及只納入基因突變狀態(tài)的預(yù)后模型。而Lockmer等[35]研究發(fā)現(xiàn),在一線僅接受免疫治療的FL患者中m7-FLIPI并無預(yù)后價值,提示m7-FLIPI的預(yù)后預(yù)測能力可能受治療方案影響。因此,目前亟需開展相關(guān)臨床研究探索m7-FLIPI在不同治療方案背景下的預(yù)后價值。

      6.3 POD24-PI

      因為POD24 預(yù)后不良,所以預(yù)測POD24 的基線因素為目前的研究重點?;谏鲜龌蛲蛔冊贔L預(yù)后預(yù)測的陽性發(fā)現(xiàn)。Jurinovic 等[27]研究發(fā)現(xiàn),m7-FLIPI 能夠預(yù)測一線免疫化療后的早期進(jìn)展,但其靈敏度較FLIPI 低,不能有效鑒別大部分POD24 患者,于是進(jìn)一步篩選出3 個基因(EP300、FOXO1 和EZH2)突變與FLIPI 組建了POD24-PI(表2),其靈敏度較m7-FLIPI有所提高,但特異性仍不理想,因此亟需更深入的研究進(jìn)一步探索POD24發(fā)生的分子機制才能制定出更為精準(zhǔn)的預(yù)測模型。

      7 結(jié)語

      綜上所述,隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及研究的深入,多種新的預(yù)后指標(biāo)被發(fā)現(xiàn),這將有利于完善現(xiàn)有的FL 預(yù)后評分系統(tǒng),從而實現(xiàn)更加精準(zhǔn)的個體化治療,進(jìn)一步改善FL患者的療效和生存。

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