基于腸道微生態(tài)角度探討中醫(yī)藥治療社區(qū)獲得性肺炎的作用機(jī)制

劉興慈 蘇克雷 張業(yè)清

[摘要] 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）屬于呼吸科臨床上常見(jiàn)病范疇。近年來(lái)隨著對(duì)腸道菌群發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的證據(jù)顯示腸道菌群與宿主的共生關(guān)系是人體健康的重要保障，其中CAP的發(fā)生發(fā)展與腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的紊亂息息相關(guān)。腸道菌群失調(diào)會(huì)造成腸源性內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)的釋放影響肺，反之，CAP產(chǎn)生的急性肺部炎癥也會(huì)擾亂腸道微生物群。本文旨在探討腸道微生態(tài)與CAP的相關(guān)性，以及基于中醫(yī)理論“整體觀念、肺與大腸相表里”探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療CAP的可能性及作用機(jī)制，以期發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)，用中西醫(yī)結(jié)合的方法為CAP的治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 腸道微生態(tài);社區(qū)獲得性肺炎;中醫(yī)藥;作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R259? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（a）-0039-04

[Abstract] Community-acquiredpneumonia （CAP） is a common respiratory disease. In recent years， along with the deep research in the pathogenesis of intestinal flora， more and more evidence indicates that the symbiotic relationship between intestinal flora and host is an important guarantee for human health， in which the development of CAP is closely related with the disorders of intestinal microbial ecosystem. Intestinal flora imbalance can cause the release of intestinal endotoxin and inflammatory mediators， on the other hand，acute lung inflammation caused by CAP can also disrupt the intestinal microbiota. The purpose of this paper is to explore the correlation between intestinal microecology and CAP， and to explore the possibility and mechanism of TCM in regulating intestinal tract flora in the treatment of CAP based on TCM theory “integrated concept， interior-exterior relationship between lung and large intestin”， so as to give full play to the advantages of TCM treatment and provide a new idea for the treatment of CAP with the method of integrated Chinese and western medicine.

[Key words] Intestinal microecology; Community-acquired pneumonia; Traditional Chinese medicine; Mechanism

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染，在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[1]。近年來(lái)的研究顯示機(jī)體微生物穩(wěn)態(tài)失調(diào)與多種疾病有關(guān)，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸黏膜免疫屏障損傷而促使CAP病情加重，而CAP在發(fā)病過(guò)程中，如使用抗生素等多種因素會(huì)影響腸道菌群的種類和數(shù)量發(fā)生變化。本文將從微生態(tài)角度探討腸道菌群與CAP相關(guān)性，以及中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療CAP的作用機(jī)制，以期為CAP的治療提供新的思路。

1 腸道微生態(tài)簡(jiǎn)述

胃腸道作為人體的消化器官，消化吸收來(lái)自食物的營(yíng)養(yǎng)，外源性微生物如細(xì)菌和真菌隨著食物的攝入也可以進(jìn)入人體消化道，有些微生物在腸道內(nèi)定殖共生并形成腸道微生物群。微生物群在消化道不同的部位種類和數(shù)量都有差異，其中腸道中微生物種類非常豐富，高達(dá)數(shù)千種，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門構(gòu)成[2]。腸道微生物群形成的穩(wěn)定群落能夠抵抗外來(lái)細(xì)菌的入侵和病原體的擴(kuò)張，這種現(xiàn)象被稱為“定殖抗性”。比如腸道微生物通過(guò)產(chǎn)生代謝副產(chǎn)物比如有機(jī)酸、競(jìng)爭(zhēng)養(yǎng)分和空間對(duì)外侵菌產(chǎn)生抑制作用，但是多種如飲食、壓力和遺傳變異等內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境因素會(huì)影響腸道微生物群的平衡[3]。共生細(xì)菌還被證明可以加強(qiáng)腸道屏障，并在腸道內(nèi)外發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，這些共生菌通過(guò)降低腸道通透性，增加上皮防御機(jī)制（包括物理屏障、化學(xué)屏障）形成黏膜屏障，并且還有助于腸道免疫細(xì)胞包括輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞和產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞的分化和成熟[4-5]。對(duì)無(wú)菌（GF）小鼠的研究顯示，在和常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠對(duì)比之下，GF小鼠的派伊爾淋巴結(jié)發(fā)育不良，缺乏分泌IgA的漿細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，以及有其他免疫缺陷，這些小鼠表現(xiàn)出對(duì)多種感染的易感性，將健康的小鼠菌群接種到GF小鼠體內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)這些免疫缺陷[6]。腸道微生物群除了參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，還參與了宿主的許多生理過(guò)程，它對(duì)于人體的營(yíng)養(yǎng)代謝、藥物代謝、維持腸道黏膜屏障的結(jié)構(gòu)完整性、防治病原菌定殖等方面具有重要功能。

2 CAP與腸道微生態(tài)在病理上相互關(guān)聯(lián)

2.1 腸道微生態(tài)在CAP發(fā)病過(guò)程中的作用

數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物群居住在人體內(nèi)，新一代測(cè)序技術(shù)使我們更全面地了解微生物種類的多樣性，以及其在機(jī)體內(nèi)的定殖情況，這也提高了我們對(duì)宿主-微生物相互作用的理解，腸道微生態(tài)失調(diào)不僅影響胃腸道本身，還影響其他遠(yuǎn)端器官比如肺的健康。研究顯示，肺和大腸的結(jié)構(gòu)在生理解剖上有同源性，哺乳動(dòng)物肺上皮的發(fā)育始于胚胎腸內(nèi)胚層[7]。肺與大腸共同的黏膜系統(tǒng)使侵入腸道的病原微生物能夠引起肺部的免疫反應(yīng)，腸道細(xì)菌通過(guò)腸道黏膜易位使腸道通透性增大從而侵入正常組織，包括抗原或內(nèi)毒素從腸道腔進(jìn)入全身循環(huán)，引起腸系膜淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官的損傷，并且會(huì)造成全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）[8]。研究顯示，在肺炎鏈球菌感染期間，缺乏腸道微生物的小鼠，肺泡巨噬細(xì)胞吞噬肺炎鏈球菌的能力降低，其肺部有更嚴(yán)重的組織炎癥和肝損傷，因此腸道菌群不僅有助于當(dāng)?shù)厮拗鞣烙腥?，還能調(diào)節(jié)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)[9]。對(duì)于免疫功能低下的小鼠模型研究中，腸道共生菌如分段絲狀細(xì)菌（SFB）通過(guò)誘導(dǎo)Th17使中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，以增強(qiáng)宿主對(duì)金黃色葡萄球菌肺炎的抗性[10]。研究顯示，與SFB定植的小鼠比較，缺乏SFB的小鼠感染金黃色葡萄球菌肺炎時(shí)肺部炎癥更嚴(yán)重，死亡率也更高[11]。

2.2 CAP發(fā)病過(guò)程中對(duì)腸道微生態(tài)的影響

肺和腸道是相互有復(fù)雜聯(lián)系的器官，CAP在發(fā)病過(guò)程中的多種因素也會(huì)影響腸道微生物群的組成，但現(xiàn)在肺部菌群對(duì)腸道免疫方面的研究還比較少。不同的動(dòng)物模型顯示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎或銅綠假單胞菌引起的肺炎會(huì)引起腸上皮細(xì)胞凋亡明顯增加[12]。Hanada等[13]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂多糖引起的小鼠急性肺損傷在24 h后會(huì)造成小鼠血液和腸道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷明顯增加，顯示腸-肺微生物軸是雙向的，急性肺部炎癥會(huì)擾亂腸道微生物群。Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)小鼠呼吸道流感模型不僅在肺內(nèi)造成損傷，還可導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境變化，誘導(dǎo)腸內(nèi)有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，表現(xiàn)為腸道腸桿菌科數(shù)量增長(zhǎng)和乳酸菌減少?？股厥桥R床上治療CAP的常規(guī)用藥，然而抗生素（特別是廣譜抗生素）通過(guò)其抗菌活性易造成腸道菌群紊亂的不良后果，使用廣譜抗生素治療會(huì)降低胃腸道中的共生菌數(shù)量，一些抗生素會(huì)引起腸道微生物群的長(zhǎng)期變化[15]。在小鼠的腸道菌群研究中，用頭孢曲松鈉對(duì)小鼠連續(xù)灌胃8 d，模型組小鼠腸道微生物種類明顯低于正常對(duì)照組，并且模型組小鼠腸內(nèi)有益菌腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和消化球菌數(shù)量明顯減少，而條件致病菌如葡萄球菌和銅綠假單胞菌數(shù)量明顯增加[16]。用氟喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類抗生素治療支氣管感染或其他感染患者1周，分析治療前后收集到的受試者糞便樣本。研究發(fā)現(xiàn)，7 d的抗生素治療擾亂了腸道微生物群落的組成和結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為腸道微生物多樣性下降25%和擬桿菌門菌群（革蘭陰性菌）的增加[17]。

3 基于中醫(yī)整體觀念與腸道微生態(tài)平衡關(guān)聯(lián)性探討

3.1 中醫(yī)整體觀念與腸道微生態(tài)平衡

中醫(yī)整體觀念認(rèn)為人體不是一個(gè)孤立的機(jī)體，人體的臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣、血、精、液等在結(jié)構(gòu)、生理、病理上是密不可分的，同時(shí)認(rèn)為社會(huì)和自然環(huán)境也會(huì)影響人體健康。中醫(yī)整體觀念強(qiáng)調(diào)天人合一觀，臟腑一體觀，這些都蘊(yùn)含了微生態(tài)方面的原理。人體經(jīng)過(guò)數(shù)百萬(wàn)年和微生物共同進(jìn)化，形成了一種互利共生的相互平衡關(guān)系，其中微生物群參與了宿主的許多生理過(guò)程，而宿主反過(guò)來(lái)又為微生物提供了一個(gè)適宜生存的環(huán)境，但是自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境方面的多個(gè)因素如外邪入侵、勞逸所傷、飲食不節(jié)等都會(huì)造成腸道菌群紊亂。西醫(yī)方面，已有相關(guān)研究顯示，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)[18]、心血管系統(tǒng)[19]、神經(jīng)系統(tǒng)[20]等多種疾病，在中醫(yī)上，腸道微生態(tài)失衡，病位雖然在腸，但涉及到各個(gè)臟腑，如《素問(wèn)·至真要大論》云：“寒厥于腸，上沖胸中，甚則喘不能久立?！薄夺t(yī)學(xué)入門·臟腑》中說(shuō)道：“心與膽相通，肝與大腸相通……。”《黃帝針經(jīng)》云：“手陽(yáng)明大腸，手太陽(yáng)小腸，皆屬足陽(yáng)明胃?！边@些都提示大腸與其他臟腑之間有密切聯(lián)系。因此，中醫(yī)整體觀念與腸道微生態(tài)平衡之間有很大關(guān)聯(lián)，人體只有自身內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境相統(tǒng)一，才能達(dá)到陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)。

3.2 中醫(yī)整體觀念與其對(duì)CAP的認(rèn)識(shí)

CAP屬于中醫(yī)病名上的“風(fēng)溫肺熱病”的范疇?，F(xiàn)存最早的中醫(yī)理論專著《靈樞·本輸》寫道：“肺合大腸，腸者，傳導(dǎo)之腑……”提示肺與大腸相表里體現(xiàn)在生理上互依互存，在病理上，肺病及腸，腸病及肺[21]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)集注·卷五》曰：“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為中氣喘爭(zhēng)?！边@體現(xiàn)出如果大腸的傳導(dǎo)和排泄功能受到影響會(huì)導(dǎo)致肺部發(fā)生病變?！对⒁獠荨分性疲骸胺沃兄疅釤o(wú)所可宜，急奔大腸，食之則不待運(yùn)化而直出，食不入則腸中之污隨氣奔而出，是以瀉利無(wú)休也?！碧崾痉尾考膊∫矔?huì)造成腸道功能紊亂。因此臨床上常見(jiàn)肺病治腸法，張仲景在《金匱·痰飲篇》中云：“支飲胸滿者，厚樸大黃湯主之。”可見(jiàn)通下大腸有逐痰飲、降氣平喘功效[22]。《溫病條辨· 中焦篇》中提到：“喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實(shí)大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之?！眳蔷贤ㄕJ(rèn)為肺氣不降里證且實(shí)，采用宣白承氣湯宣泄肺熱，通便泄實(shí)[23]。

4 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療CAP臨床實(shí)踐依據(jù)

4.1 中醫(yī)藥內(nèi)治法調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

錢文娟[24]發(fā)現(xiàn)銀花、連翹水煎劑有助于小鼠腸道吸收甘氨酸，使進(jìn)入血液循環(huán)的甘氨酸增加，從而促進(jìn)肺組織中谷胱甘肽的合成以發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。劉鐵鋼[25]用銀萊湯治療食積肺炎小鼠模型并觀察其效果，方中君藥為金銀花和萊菔子以清熱化積，黃芩、連翹、魚腥草、前胡、瓜蔞以宣肺散熱，理氣化痰。研究發(fā)現(xiàn)，肺腸積熱模型使機(jī)體分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）的水平降低，造成腸黏膜免疫損傷，銀萊湯能夠修復(fù)腸黏膜ZO-1，增加腸黏膜分泌sIgA，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子水平，保護(hù)腸黏膜免疫屏障功能。對(duì)于頭孢曲松致老鼠腸道菌群失調(diào)模型的研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能升高小鼠血清IgG和血管活性腸肽以發(fā)揮其抗腸道黏膜損傷作用，并且可以調(diào)節(jié)腸道有益菌群從而對(duì)抗抗生素造成的腸道菌群失調(diào)[26]。滕晉等[27]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散顆粒益于腸道內(nèi)共生菌、有益菌繁殖，比如能增加腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量，使致病菌或拮抗耐藥性菌株的生長(zhǎng)得到抑制。李韓林[28]用加味六君子湯治療老年性社區(qū)獲得性肺炎發(fā)現(xiàn)，此方可改善患者臨床癥狀、體征和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，能有效促進(jìn)老年CAP患者肺部炎癥吸收。

4.2 中醫(yī)藥外治法調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

劉霞等[29]研究腦梗死合并細(xì)菌性肺炎大鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用清熱化痰通腑方后，大鼠腸道內(nèi)厭氧菌和大腸桿菌數(shù)量顯著減少，腸道有益菌如乳酸桿菌明顯增多，湯劑組成為大黃、芒硝、枳實(shí)、黃芩、石菖蒲、膽南星、瓜蔞仁、牛膝，以瀉熱通腑、清熱化痰。選取大腸經(jīng)穴位“合谷”和“曲池”電針治療后，研究發(fā)現(xiàn)CAP發(fā)熱患者退熱更快，并且電針治療能降低患者血清炎癥因子TNF-α、IL-8水平，同時(shí)患者血清乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶和抑炎因子IL-10水平升高，此作用機(jī)制可能與電針刺激膽堿能抗炎通路相關(guān)[30]。虞意華等[31]治療CAP發(fā)熱患者時(shí)，在常規(guī)西醫(yī)治療上針刺患者雙側(cè)足三里、上巨虛、中脘、氣海、天樞，研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的治療有效率較高，通過(guò)針灸治療可以調(diào)節(jié)胃腸激素分泌及免疫機(jī)制，對(duì)患者胃腸功能有改善作用。有研究顯示，捏脊療法通過(guò)刺激相應(yīng)的背俞穴以調(diào)整機(jī)體陰陽(yáng)、疏通經(jīng)絡(luò)、改善臟腑功能，此外捏脊法還能增加腸內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量，降低腸桿菌數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡[32]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，腸道微生物群正在成為宿主健康的重要守護(hù)者，腸道微生物群直接或間接的維持人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但其機(jī)制仍有待詳細(xì)研究。腸道微生物群與人體健康之間的關(guān)系越來(lái)越受到人們的重視，通過(guò)發(fā)展迅速的現(xiàn)代微生物檢測(cè)手段，腸道微生物群失衡會(huì)影響CAP的發(fā)生與發(fā)展，但是腸道菌群與CAP肺部炎癥、免疫之間的關(guān)系并不能完全闡釋明確，未來(lái)對(duì)于腸道微生物群生理功能的進(jìn)一步研究，可能為治療復(fù)雜疾病提供有希望和有效的方法。另一方面，在中醫(yī)治療方面，中醫(yī)藥在改善CAP 患者癥狀，加快病愈速度等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，但其作用機(jī)制尚不明確，因此未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步明確中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物的機(jī)制。在臨床上，應(yīng)有效利用中醫(yī)“整體觀念、肺與大腸相表里”等理論，指導(dǎo)應(yīng)用中醫(yī)內(nèi)治、外治法調(diào)節(jié)腸道菌群，以發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2019-10-21? 本文編輯：封? ?華）